L'édition d'ARN guide les cellules immunitaires vers les zones de lésions tissulaires
Les résultats de ces travaux peuvent révolutionner le traitement de nombreuses maladies
Une équipe de scientifiques internationaux dirigée par l'université de Heidelberg, la faculté de médecine de Mannheim et l'université de Newcastle (Grande-Bretagne) a réussi à décoder un nouveau mécanisme de trafic des cellules immunitaires en examinant les maladies vasculaires. De manière surprenante, le réglage fin de ce processus fondamental de défense immunitaire est effectué par un système d'édition de l'ARN (ADAR2) dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins. Cette connaissance pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour un grand nombre de maladies inflammatoires.
Le trafic des cellules immunitaires est un processus immunologique fondamental piloté par l'interaction entre les cellules immunitaires et les cellules endothéliales vasculaires en réponse au stress. Gatsiou et al. ont examiné comment les modifications des lettres de l'alphabet de l'ARN contrôlent ce processus.
Ella Maru Studio, Konstantinos Stellos, Aikaterini Gatsiou
Lorsque notre organisme subit une blessure ou est infecté par des agents pathogènes, des signaux chimiques appelés cytokines amènent les cellules immunitaires à quitter la circulation sanguine et à traverser la paroi des vaisseaux sanguins jusqu'au site de la blessure ou de l'infection. Ce processus de circulation des cellules immunitaires est essentiel à la défense naturelle de l'organisme. Toutefois, si ce processus est activé de manière chronique, il peut entraîner une inflammation chronique des tissus et des lésions organiques, ce qui favorise le développement de maladies inflammatoires chroniques, notamment les maladies cardiaques et le cancer. Le trafic des cellules immunitaires est donc un paramètre important qui peut être utilisé pour réguler les processus inflammatoires et qui fait l'objet d'un développement de médicaments pour le traitement d'une grande variété de maladies.
L'équipe de recherche internationale a mené ses investigations en prenant l'exemple des maladies ischémiques. Au cours des maladies ischémiques, notre corps est confronté à un manque d'oxygène dans les tissus affectés, ce qui déclenche la production de cytokines. La conséquence la plus fréquente des maladies cardiaques ischémiques chroniques est l'insuffisance cardiaque.
"L'inflammation chronique est un mécanisme important qui sous-tend les cardiopathies ischémiques. Les personnes qui ont subi une crise cardiaque courent un risque élevé d'en subir une seconde, de développer une insuffisance cardiaque ou de connaître d'autres complications. Si nous comprenons comment les cellules immunitaires sont recrutées dans le cœur après une crise cardiaque aiguë ou dans le cas d'une cardiopathie ischémique chronique, nous pourrons mettre au point de nouvelles thérapeutiques susceptibles de réduire ce risque, appelé risque résiduel", explique le professeur Konstantinos Stellos. Avec le Dr Aikaterini Gatsiou, biologiste spécialiste de l'ARN et premier auteur de l'étude, il a effectué une grande partie du travail à l'université de Newcastle, au Royaume-Uni. Il a poursuivi ses travaux à la faculté de médecine de Mannheim, à l'université de Heidelberg, où il a pris la direction du département de recherche cardiovasculaire en 2021.
La découverte d'une enzyme ARN orchestrant la réponse inflammatoire dans le cœur ou dans d'autres tissus musculaires ischémiques en fait une cible prometteuse pour diverses maladies inflammatoires. ADAR2 (Adenosine Deaminase Acting on RNA-2) catalyse précisément le changement d'une lettre de l'alphabet de l'ARN, appelée adénosine, en une autre lettre, appelée inosine, sur des sites spécifiques de l'ARN, un processus appelé édition de l'ARN. Les chercheurs ont défini, à partir de la résolution d'un seul nucléotide et jusqu'au niveau de l'organe, le mécanisme exact par lequel l'édition de l'ARN contrôle le trafic des cellules immunitaires dans les maladies ischémiques.
"Nous pensons qu'un obstacle important au développement rapide de nouvelles thérapies est la tendance des études de recherche fondamentale à fonder les observations scientifiques sur un seul niveau d'analyse. Comme nous sommes des organismes à plusieurs niveaux, les efforts pour découvrir de nouvelles voies qui pourraient être ciblées pharmacologiquement seraient plus efficaces si tous les niveaux mécanistiques étaient explorés et testés en utilisant des cellules primaires humaines et murines, des modèles de maladies expérimentales et des biopsies humaines. C'est exactement ce que nous avions à l'esprit lorsque nous avons conçu cette étude, qui a été mise en œuvre avec l'aide de plusieurs experts de divers domaines de recherche qui ont contribué de manière significative à cette étude", expliquent le professeur Stellos et le docteur Gatsiou.
L'enzyme ARN ADAR2 pourrait non seulement être une cible thérapeutique en soi, mais son activité pourrait être utilisée comme un outil alternatif aux technologies d'édition du génome. L'édition de l'ADN à l'aide des ciseaux génétiques CRISPR/Cas9 permet aujourd'hui aux scientifiques de modifier spécifiquement l'ADN d'un organisme afin de corriger des maladies. Toutefois, cette technologie comporte également des risques, car elle entraîne des modifications irréversibles de l'ADN. "L'utilisation de l'édition de l'ARN représente une approche plus prometteuse pour le développement de thérapies pour les maladies inflammatoires telles que l'insuffisance cardiaque, le cancer et les maladies auto-immunes. L'édition de l'ARN ne touche pas l'ADN, elle est très spécifique et l'effet est réversible et dosable en raison de la courte durée de vie de l'ARN. Notre étude fournit un cadre intégratif pour de tels efforts", déclare le Dr Aikaterini Gatsiou. "Il est intéressant de noter que plusieurs groupes de recherche travaillent sur l'exploitation des enzymes ADAR humaines en tant que machines d'édition d'ARN contrôlables", ajoute le professeur Stellos.
Étant donné que l'inflammation est un mécanisme commun à plusieurs pathologies, les résultats de ces travaux pourraient révolutionner le traitement de nombreuses maladies. Les résultats ont été publiés en ligne dans Immunity, la principale revue scientifique d'immunologie. Outre les auteurs principaux de l'étude, le Dr Aikaterini Gatsiou et le professeur Konstantinos Stellos, des scientifiques d'autres universités et institutions de haut niveau d'Allemagne, du Royaume-Uni, des États-Unis, d'Italie, du Japon, de Grèce, de Suède et de Chine ont participé à l'étude. L'étude a été principalement financée par le Conseil européen de la recherche dans le cadre du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne, le Centre allemand de recherche cardiovasculaire (DZHK), la Fondation Else Kröner-Fresenius (EKFS), la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et le Conseil de la recherche et de l'innovation - Biotechnologie et sciences biologiques (BBSRC) du Royaume-Uni.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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