Des ciseaux génétiques trouvent une cible pour le traitement du cancer du testicule
Des chercheurs découvrent la contribution des processus de dégradation des protéines à la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales
Le cisplatine est utilisé avec succès dans la chimiothérapie du cancer du testicule. Cependant, les patients qui développent une résistance à ce médicament cytostatique ont un besoin urgent d'options thérapeutiques alternatives.
Les ciseaux à gènes trouvent une cible pour le traitement du cancer du testicule : (de gauche à droite) Kai Funke et le professeur Hubert Schorle révèlent la contribution de la neddylation à la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales du testicule.
Rolf Müller, Universitätsklinikum Bonn (UKB)
Des chercheurs de l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) ont maintenant réussi à élucider un mécanisme sous-jacent à la résistance au cisplatine dans le cancer du testicule. En utilisant les ciseaux à gènes CRISPR, ils ont identifié le gène NAE1 comme étant le moteur de cette résistance. L'inhibition de ce médiateur de la résistance par l'ajout de l'inhibiteur NAE1 MLN4924 rétablit non seulement l'effet du cisplatine, mais a également un effet mortel supplémentaire sur les cellules tumorales. Les résultats de l'étude ont été publiés dans le British Journal of Cancer.
Le cancer du testicule, également connu sous le nom de tumeur germinale testiculaire (TGCT), est le type de cancer le plus fréquent chez les jeunes hommes. Lorsqu'elles sont traitées au cisplatine, les cellules tumorales cessent de croître et meurent. En effet, le médicament cytostatique endommage l'ADN, le support de l'information génétique, et interrompt ainsi le cycle cellulaire. Le signal d'alarme est envoyé : "Attention, réparez, ne vous divisez plus". Pour ce faire, la cellule a besoin, entre autres, de gènes dits "suppresseurs de tumeurs" qui freinent précisément ce type de dommages et ne relancent pas la croissance cellulaire tant qu'ils n'ont pas été réparés", explique le professeur Hubert Schorle de l'Institut de pathologie de l'UKB. Les chances de guérison avec ce type de chimiothérapie sont exceptionnellement élevées pour le cancer du testicule. Cependant, chez certains patients, la tumeur développe une résistance au cisplatine, ce qui est associé à un taux de survie réduit.
L'hyperactivité du gène NAE1 lève le frein à la division cellulaire
Pour découvrir les causes de la résistance au cisplatine dans le cancer du testicule, l'équipe de recherche de Bonn a utilisé des ciseaux génétiques CRISPR. Ils les ont utilisés pour activer chaque gène une fois dans les cellules cancéreuses du testicule. Ils ont ensuite traité la culture cellulaire génétiquement modifiée avec du cisplatine et ont identifié les cellules qui avaient survécu et dans lesquelles, par conséquent, le médicament cytostatique n'était plus efficace. "En analysant l'ADN de ces cellules, nous avons trouvé où les ciseaux génétiques étaient actifs et nous avons pu identifier les gènes responsables de la résistance au cisplatine. Outre les gènes déjà connus pour la résistance au cisplatine, nous avons découvert à notre grande surprise le gène NAE1, régulateur de la cascade de nédylation", explique le premier auteur, Kai Funke, étudiant en doctorat du professeur Schorle.
Une cellule doit pouvoir contrôler avec précision le type et la quantité de différentes protéines. Outre la régulation de la production de protéines, il est également important de contrôler la dégradation ciblée des protéines. Ici, la cascade de néddylation marque les protéines destinées à la dégradation. "Il semble que les protéines suppressives de tumeurs, qui agissent comme des freins à la croissance cellulaire en présence de lésions de l'ADN, soient une cible importante de la néddylation. En conséquence, elles sont dégradées dans une plus large mesure et leur effet de freinage est levé lorsque la cascade de néddylation est trop active en raison de l'augmentation du gène NAE1", explique le professeur Schorle, qui est également membre du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) "Vie et santé" à l'université de Bonn.
Le blocage de la neddylation augmente la sensibilité au cisplatine des tumeurs germinales testiculaires
L'inhibition de la cascade de neddylation entraîne à son tour une accumulation de protéines suppressives et, par conséquent, un arrêt de la division cellulaire. En ajoutant l'inhibiteur NAE1 MLN4924, les chercheurs de Bonn ont donc observé une re-sensibilisation au médicament cytostatique dans les cellules cancéreuses testiculaires résistantes au cisplatine. Le fait que les cellules du tissu conjonctif n'aient pas été affectées par le traitement permet d'espérer qu'il n'y aura que de faibles effets secondaires lors de son application. Ainsi, les chercheurs de Bonn soulignent l'effet additif de l'inhibition de NAE1 par MLN4924 en combinaison avec le cisplatine comme une nouvelle option de traitement pour le cancer du testicule. "Nous décrivons ici pour la première fois la néddylation comme une cible thérapeutique dans les tumeurs germinales testiculaires. L'inhibition de la néddylation fait déjà l'objet d'essais cliniques dans d'autres types de tumeurs. Dans le cancer du pancréas, le MLN4924 s'est également avéré avoir un effet additif avec le cisplatine", déclare le professeur Schorle.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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