Les cellules immunitaires disposent d'un mécanisme de secours
Si l'enzyme TBK1 est mutée, la sensibilité aux infections virales augmente - à moins qu'elle ne soit absente.
L'enzyme TBK1 est un composant important du système immunitaire inné qui joue un rôle critique dans la défense contre les virus. En cas de perte de la fonction de TBK1 induite par une mutation, les patients présentent une susceptibilité accrue aux infections virales. Il est frappant de constater que si TBK1 n'est pas du tout exprimé, cet effet clinique n'est pas observé. Martin Schlee de l'hôpital universitaire de Bonn et du pôle d'excellence ImmunoSensation2 de l'université de Bonn. L'étude a été publiée dans la revue Frontiers in Immunology.
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Dans le corps humain, les particules virales sont reconnues par des récepteurs de reconnaissance des formes (PRR) situés à l'intérieur ou à la surface des cellules. Lors de l'activation, une cascade de signalisation est initiée et aboutit à la production et à la libération de molécules de signalisation telles que les interférons et les cytokines. Ces molécules messagères alertent les cellules immunitaires voisines et signalent l'infection virale, induisant une réaction immunitaire.
La TANK Binding Kinase 1 (TBK1) fait partie de cette cascade de signalisation. Si les particules virales sont détectées par les PRR, la TBK1 est activée. TBK1 active à son tour deux facteurs de transcription qui se rendent dans le noyau où ils induisent la transcription des gènes de l'interféron et des cytokines.
Susceptibilité aux infections virales
Des mutations ponctuelles dans le gène TBK1 peuvent induire une perte de fonction de TBK1. Chez l'homme, cela se manifeste par une susceptibilité clinique aux infections virales. Il est frappant de constater que cet effet n'est pas observé si TBK1 n'est pas exprimé et s'il est totalement absent de la cellule. "Il est surprenant de constater que l'absence totale d'expression de TBK1 chez l'homme n'est pas associée à une réduction de la réponse antivirale", explique le professeur Martin Schlee, de l'Institut de chimie clinique et de pharmacologie clinique de l'hôpital universitaire de Bonn. Jusqu'à présent, la raison pour laquelle une perte totale de l'expression de TBK1 est mieux tolérée en termes d'immunocompétence qu'une mutation de TBK1 affectant la fonction de la kinase n'était pas claire.
Les chercheurs de Bonn ont maintenant pu fournir une explication à ces observations jusqu'alors inexpliquées. "Une deuxième enzyme très similaire à TBK1 joue un rôle important : l'IkB kinase epsilon, ou IKKepsilon en abrégé", explique le Dr Julia Wegner, premier auteur de l'étude. Tout comme TBK1, IKKepsilon agit en aval des PRR et contrôle l'expression des interférons. La structure des deux protéines est également très similaire, avec plus de 60 % d'homologie de séquence. Une nouvelle découverte est que TBK1 a un effet direct sur IKKepsilon. "Dans les cellules myéloïdes, nous avons pu montrer que TBK1 régule l'expression de la kinase apparentée IKKepsilon", ajoute le Dr Wegner.
Pas de demi-mesure
TBK1 réduit la stabilité de IKKepsilon. Ce processus est indépendant de la fonction enzymatique de la protéine. "Gunther Hartmann, directeur de l'Institut de chimie clinique et de pharmacologie clinique et porte-parole du pôle d'excellence ImmunoSensation2. "Cela conduit à une dégradation continue de la kinase IKKepsilon dans les cellules immunitaires humaines".
Par conséquent, la perte d'expression de TBK1 entraîne une abondance accrue d'IKKepsilon. Ce mécanisme garantit qu'une réponse immunitaire antivirale peut se produire malgré l'absence de TBK1. La perte de fonction de TBK1 induite par des mutations ponctuelles, en revanche, n'empêche pas la déstabilisation et la dégradation d'IKKepsilon, de sorte qu'en fin de compte, les deux facteurs ne sont pas disponibles pour la défense virale. Il en résulte une sensibilité accrue aux infections virales.
Les armes d'un virus
Dans un organisme sain, des quantités accrues d'IKKepsilon peuvent donc compenser la perte de TBK1. Cela devient particulièrement important lorsque les virus cherchent spécifiquement à éliminer les défenses de l'organisme. Le virus de l'herpès simplex 1 (HSV-1), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) mais aussi le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) sont capables d'induire spécifiquement la dégradation de TBK1. De même, plusieurs espèces bactériennes sont capables de provoquer la dégradation de TBK1. "Nos données montrent clairement que les cellules immunitaires humaines disposent d'un important mécanisme de secours", explique le Dr Wegner. "Elles sont capables de maintenir une réponse antivirale efficace même lorsque la dégradation de TBK1 est induite par un pathogène. En outre, ce mécanisme est également efficace en cas de perte génétique de TBK1."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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