Autophagie : la régulation moléculaire de l'auto-alimentation
Découverte d'un interrupteur moléculaire
L'autophagie, ou "auto-alimentation", est un mécanisme essentiel de contrôle de la qualité cellulaire qui débarrasse la cellule des agrégats de protéines et des organites endommagés. Ce mécanisme est inactif dans des conditions normales et ne se déclenche qu'en cas de stress cellulaire persistant. Des chercheurs de l'Institut Gregor Mendel de biologie moléculaire des plantes (GMI) de l'Académie autrichienne des sciences et des laboratoires Max Perutz ont découvert un interrupteur moléculaire qui régule l'autophagie chez les plantes. En combinant une analyse de l'évolution avec une approche expérimentale mécaniste, ils démontrent que ce mécanisme de régulation est conservé chez les eucaryotes. Les résultats ont été publiés le 10 février dans l'EMBO Journal.
Stress cellulaire et homéostasie dans l'arbre de vie
Lorenzo Picchianti, ©Picchianti/GMI
Un stress cellulaire persistant, résultant de perturbations de l'homéostasie cellulaire, nuit à l'aptitude et à la durée de vie des cellules. Le stress cellulaire peut se développer, par exemple, lorsque les ribosomes entrent en collision lors de la traduction d'ARNm défectueux. En conséquence, les cellules sont surchargées de produits protéiques inachevés et mal formés qui forment des agrégats protéiques toxiques. En cas de stress cellulaire, les cellules peuvent faire appel à un arsenal de mécanismes de contrôle de la qualité (CQ) pour rétablir l'homéostasie. Les cellules qui subissent un stress prolongé dans le réticulum endoplasmique (RE), le centre cellulaire de la synthèse et du transport des protéines, déclenchent une voie autophagique spécifique au RE, appelée "ER-phagie", pour éliminer sélectivement le RE endommagé. Lorsque les ribosomes entrent en collision sur le RE, une autre voie de CQ, appelée "UFMylation", coopère avec la ER-phagie pour se débarrasser des protéines incomplètement synthétisées à la membrane du RE. L'UFMylation est une voie de CQ énigmatique basée sur une modification post-traductionnelle des protéines qui ressemble à l'ubiquitine et dont les fonctions sont encore en cours de décryptage.
Aujourd'hui, une équipe de chercheurs du BioCenter de Vienne a découvert un ancien commutateur moléculaire qui régule la phagie du RE. En combinant la biologie évolutive et l'expérimentation mécanique, les chercheurs démontrent que la compétition entre deux molécules semblables à l'ubiquitine, l'UFM1 et l'ATG8, crée un commutateur moléculaire dans le régulateur principal C53, initiant ainsi la phagie du RE.
UFMylation et ER-phagie : rapprochement des voies par des liaisons similaires, mais distinctes
"Nos travaux précédents suggéraient que C53 pouvait relier les deux mécanismes de contrôle de qualité, la ER-phagie et l'UFMylation. Cependant, la nature moléculaire de ce pont restait peu claire", explique l'auteur co-correspondant et chef du groupe GMI, Yasin Dagdas. Dans le travail en question, publié en 2020, les scientifiques ont montré que C53 interagissait avec la protéine ATG8, un acteur de type ubiquitine dans la voie de l'autophagie, par le biais de séquences non canonique ATG8 Interacting Motif (AIM) dans la région intrinsèquement désordonnée de C53. Les chercheurs ont nommé ces AIM non canonique "shuffled AIMs" (sAIMs). Ils ont également démontré que l'UFM1, la molécule de type ubiquitine qui est attachée en tant que modification chimique aux substrats protéiques, entre en compétition avec ATG8 pour la liaison de C53. La région intrinsèquement désordonnée de C53 contient trois motifs sAIM et un AIM canonique (cAIM). "Maintenant, en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, nous avons montré que les motifs sAIM1 et sAIM2 de C53 étaient les motifs de liaison préférés d'ATG1. D'autre part, ATG8 avait une préférence considérablement plus élevée pour le motif cAIM sur C53, comme prévu pour une séquence de liaison canonique. Pourtant, ATG8 interagit également avec sAIM1 et sAIM2, bien qu'avec une affinité moindre", explique Elif Karagöz, coauteur et chef du groupe Max Perutz Labs.
En modifiant la liaison, l'équilibre entre les voies est modifié
Après avoir découvert les préférences de liaison de UFM1 et ATG8 dans la région intrinsèquement désordonnée de C53, l'équipe a cherché à tester leur fonction en remplaçant les motifs sAIM de C53 par des séquences cAIM canoniques. En introduisant ces mutations dans Arabidopsis thaliana, les chercheurs ont effectivement renforcé l'affinité de liaison d'ATG8 à C53 et ont entravé la liaison d'UFM1. Cela a entraîné un déclenchement constant de la voie d'autophagie de C53 et a fortement sensibilisé les plantes au stress ER. Ainsi, l'équipe a démontré que les sAIM sont essentiels pour réguler l'autophagie médiée par C53 et donc la tolérance au stress ER.
L'UFMylation est hautement conservée chez les eucaryotes
L'équipe a analysé le parcours évolutif de C53, des sAIMs et des composants de l'UFMylation avec l'aide du laboratoire de Thomas A. Richards à l'Université d'Oxford. Ils ont démontré que l'autophagie médiée par C53 était conservée chez les eucaryotes et que C53 a co-évolué avec la voie de l'UFMylation. Des restes moléculaires ou l'existence de protéines apparentées ont indiqué que les champignons, certaines algues et certains parasites eucaryotes étaient soumis à une perte secondaire de l'UFMylation et/ou de C53. "Nos résultats montrent que C53 est très lié à l'UFMylation, ce qui suggère un lien fonctionnel hautement conservé. Cela s'applique en particulier aux sAIMs : Chez les espèces qui ont perdu l'UFM1, leur C53 a également perdu ses sAIMs", déclare Dagdas.
Avec l'aide du laboratoire de Silvia Ramundo au GMI, les chercheurs sont allés plus loin et ont démontré que l'algue unicellulaire Chlamydomonas reinhardtii possède une voie d'UFMylation fonctionnelle. Cette découverte contredit les affirmations précédentes selon lesquelles la voie de l'UFMylation était liée à l'évolution de la multicellularité.
Un puissant mécanisme de QC régulé par un ancien commutateur moléculaire
"Nos résultats indiquent que les motifs d'interaction ATG8 non canonique ont évolué pour permettre à une autre protéine de type ubiquitine, l'UFM1, de se lier à C53 et de la maintenir inactive dans des conditions homéostatiques", explique M. Dagdas. Ce mécanisme est essentiel pour empêcher les cellules de "manger" des composants cellulaires sains.
Enfin, étant donné que les champignons et certains parasites eucaryotes ont perdu la voie de l'UFMylation à une époque plus récente de l'évolution, Dagdas pense que ces organismes ont dû développer des mécanismes analogues pour remplir la même fonction, à savoir le maintien de l'homéostasie du RE. "L'identification de tels mécanismes chez les champignons, mais aussi chez les parasites affectant les plantes, les animaux et même les humains, ouvrirait des voies potentielles de traduction pour de nouveaux médicaments", conclut Dagdas.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Picchianti, L., Sánchez de Medina Hernández, V., Zhan, N., Irwin, N. A., Groh, R., Stephani, M., Hornegger, H., Beveridge, R., Sawa-Makarska, J., Lendl, T., Grujic, N., Naumann, C., Martens, S., Richards, T. A., Clausen, T., Ramundo, S., Karagöz, G. E., & Dagdas, Y. (2023). Shuffled ATG8 interacting motifs form an ancestral bridge between UFMylation and autophagy. The EMBO journal, e112053. Advance online publication.
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