Éviter l'épuisement des globules blancs

De nouvelles voies pour des immunothérapies plus efficaces

06.02.2023 - Suisse

Un groupe de recherche financé par le Fonds national suisse de la recherche scientifique a identifié un gène qui conduit les lymphocytes T à l'épuisement. Cela ouvre de nouvelles perspectives pour des immunothérapies plus efficaces.

Une bataille difficile exige de l'endurance. C'est également vrai pour les globules blancs qui s'attaquent au cancer - ou plus précisément pour les lymphocytes T ou cellules T, un groupe de globules blancs impliqués dans la lutte du système immunitaire contre les cellules cancéreuses. Cependant, les lymphocytes T peuvent s'épuiser au cours de cette lutte. Des chercheurs du département de biomédecine de l'université de Bâle et de l'hôpital universitaire de Bâle ont récemment identifié un gène qui semble contribuer à cet épuisement. Les résultats de leur projet de recherche, qui a été financé par le Fonds national suisse de la recherche scientifique, ont été publiés dans la revue Nature Communications.

L'épuisement des lymphocytes T est un problème connu depuis une vingtaine d'années. Après une exposition chronique à des cellules tumorales, les lymphocytes T entrent dans un état d'épuisement et deviennent moins efficaces : s'ils continuent à reconnaître les cellules tumorales hostiles, ils produisent moins de substances pour les éliminer. En outre, ils ne peuvent plus se développer en cellules T à mémoire, qui sont importantes pour soutenir la réponse immunitaire. Cet épuisement a donc également un impact sur l'efficacité des immunothérapies, qui reposent sur la stimulation des défenses immunitaires de l'organisme contre les cellules cancéreuses. Cela vaut également pour les thérapies cellulaires contre le cancer : même si de "nouveaux" lymphocytes T sont injectés aux patients, l'épuisement reste un problème", explique Alfred Zippelius, coauteur de l'étude.

Un réglage fin

Le groupe de recherche a donc essayé de mieux comprendre les mécanismes conduisant à l'épuisement des cellules T. Il a développé un modèle basé sur des tumeurs humaines. Ils ont développé un modèle basé sur des cellules tumorales humaines et ont produit des lymphocytes épuisés, similaires à ceux trouvés dans les tumeurs des patients.

L'équipe a ensuite examiné une variété de gènes en les inactivant individuellement à l'aide de la méthode CRISPR/Cas9. Cela leur a permis d'identifier un gène régulant l'épuisement des lymphocytes T. Les cellules T restent fonctionnelles lorsque ce gène - connu sous le nom de SNX9 - est inactivé, même lorsqu'elles se trouvent à proximité d'une tumeur sur une longue période. "Le gène SNX9 semble augmenter la réponse immunitaire à court terme, ce qui peut s'avérer important dans les situations où chaque heure compte pour combattre une maladie. Dans le cas de notre expérience, cependant, la suppression du gène SNX9 a permis un ajustement plus fin de l'activité des cellules immunitaires en réduisant les signaux de stimulation excessifs. L'activité des cellules T a donc été conservée sur une plus longue période", explique Marcel Trefny, auteur principal de l'étude. L'étude a également révélé qu'au lieu de simplement mourir après avoir fait leur travail, les cellules T se transformaient plus fréquemment en cellules T à mémoire. "La découverte du rôle de ce gène ouvre la voie à de nouvelles approches pour des immunothérapies plus efficaces", résume Alfred Zippelius.

Ces résultats sont très prometteurs, car on manque de cibles pour prévenir l'épuisement des cellules T et la plupart des expériences visant à caractériser de telles cibles ont été réalisées sur des cellules de souris. Cependant, l'application thérapeutique de cette nouvelle approche doit maintenant être testée cliniquement pour savoir si l'absence de ce gène peut entraîner des effets indésirables.

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