Un poison végétal naturel comme nouvel antibiotique à large spectre
Modifier l'agent responsable de la brûlure des feuilles de la canne à sucre - l'albicidine - pour qu'il soit efficace contre les germes hospitaliers multirésistants
En coopération avec des scientifiques britanniques et polonais, le groupe de travail du professeur Roderich Süssmuth du département de chimie organique et biologique de l'Université technique de Berlin a pu prendre des clichés de la manière dont l'albicidine inhibe une enzyme vitale des bactéries à l'aide de la microscopie électronique à basse température. Grâce à la connaissance précise de ce mécanisme d'action, ils ont ensuite été en mesure de créer des variantes de la molécule d'albicidine originale, efficaces contre certaines des infections bactériennes les plus dangereuses en milieu hospitalier, grâce à des simulations informatiques et à la synthèse chimique en laboratoire. Les résultats viennent d'être publiés dans la revue Nature Catalysis.
João Lima / Pixabay
Les agents pathogènes multirésistants tels que Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa et Salmonella typhimurium représentent un fardeau dangereux pour le secteur de la santé, aggravé par la pandémie COVID-19. Les infections par des agents pathogènes résistants sont l'une des principales causes de décès dans les unités de soins intensifs, certaines souches devenant panrésistantes, c'est-à-dire inefficaces pour tous les antibiotiques courants. Selon les estimations de l'autorité sanitaire européenne ECDC, plus de 35.000 personnes meurent chaque année en Europe en raison de la résistance aux antibiotiques [1]. On cherche donc désespérément de nouveaux antibiotiques qui agissent sur de nombreuses bactéries et pour lesquels les résistances ne peuvent pas se développer aussi rapidement.
L'albicidine, un poison végétal, donne un nouvel espoir
L'albicidine, une toxine végétale naturelle, est une nouvelle source d'espoir. En 2015 déjà, le groupe de travail de Roderich Süssmuth a pu, en collaboration avec des scientifiques français*, élucider sa structure chimique. L'albicidine est produite par la bactérie Xanthomonas albilineans, qui provoque la maladie dévastatrice de la brûlure des feuilles de la canne à sucre. L'agent pathogène utilise alors l'albicidine pour attaquer la plante, l'utiliser comme organisme hôte et continuer à se propager.
Ces dernières années, les chercheurs* ont compris comment fonctionne cette stratégie bactérienne : elle cible une enzyme appelée ADN gyrase (ou simplement "gyrase"). Cette enzyme s'attache à l'ADN et l'enroule. Cela devient important chaque fois que la cellule veut se diviser et que l'ADN doit être entièrement copié pour cela. La gyrase a toutefois un talon d'Achille : Pour accomplir sa tâche, elle doit couper complètement la double hélice d'ADN pendant un court laps de temps. C'est un moment dangereux pour la cellule, car il y a un risque que les extrémités de l'ADN ne se recollent pas correctement. Normalement, la gyrase réassemble rapidement les deux bouts d'ADN, mais l'albicidine l'en empêche, ce qui entraîne un ADN endommagé et la mort de la cellule.
Mortel aussi pour les bactéries
De cette manière, l'albicidine ne peut pas seulement aider le parasite de la canne à sucre dans son travail de destruction. En effet, l'enzyme gyrase qu'elle attaque n'est pas exclusivement présente dans les cellules végétales, mais également dans les bactéries. Chez l'homme, il existe certes des enzymes apparentées, mais les différences avec la gyrase sont suffisamment importantes pour que l'albicidine ne puisse très probablement pas nous atteindre. Il est également important de noter que la manière dont l'albicidine interagit avec la gyrase est suffisamment différente des antibiotiques existants, de sorte qu'après une optimisation chimique, l'albicidine est probablement efficace contre la plupart des bactéries actuellement résistantes aux antibiotiques, appelées "superbugs". Cela fait de cette substance l'un des principaux candidats pour le nouvel antibiotique à large spectre tant attendu.
Élucidation du mécanisme d'action par cryo-microscopie électronique
"Malgré son potentiel antibiotique connu et sa faible toxicité dans les expériences précliniques, il est nécessaire d'optimiser la structure et la composition de la molécule d'albicidine, pourtant assez grande, pour son utilisation comme médicament", explique Roderich Süssmuth. "En chimie, on parle ici d'un 'design rationnel' de la molécule. Mais cela a été entravé jusqu'à présent par le fait que nous ne savions pas exactement comment l'albicidine interagit avec la gyrase".
C'est pourquoi le groupe de chercheurs de l'Université technique de Berlin s'est associé aux équipes de laboratoire du Dr Dmitry Ghilarov au John Innes Centre de Norwich (Grande-Bretagne) et du professeur Jonathan Heddle à l'Université Jagellonne de Cracovie (Pologne). Avec leur aide, il a été possible d'observer l'albicidine pendant son travail. Ils ont eu recours à la cryo-microscopie électronique. Des faisceaux d'électrons sont utilisés à des températures basses, inférieures à moins 150 degrés Celsius, afin d'enregistrer les processus au niveau moléculaire sans flou dans des milliers d'instantanés. Résultat : l'albicidine forme une sorte de L et peut ainsi interagir de manière unique aussi bien avec la gyrase qu'avec l'ADN. Dans cet état, la gyrase ne peut plus se déplacer pour rapprocher les extrémités de l'ADN. L'action de l'albicidine ressemble ici à une clé à molette jetée entre deux engrenages en marche et qui les bloque.
Les bactéries ne développeront pas de résistance aussi rapidement
"Il semble qu'en raison de la nature de l'interaction, l'albicidine cible une partie vraiment essentielle de l'enzyme et qu'il serait difficile pour les bactéries d'y développer une résistance", explique Roderich Süssmuth. Kay Hommernick, le doctorant impliqué dans le travail, ajoute : "Maintenant que nous avons une compréhension structurelle, nous pouvons augmenter le nombre de sites de liaison entre l'albicidine et la gyrase et apporter d'autres modifications à la molécule pour améliorer son efficacité et ses propriétés pharmacologiques". Grâce à des visualisations sur ordinateur, l'équipe a déjà synthétisé chimiquement des variations de l'antibiotique aux propriétés améliorées. Lors de tests, ces variantes se sont révélées efficaces contre certaines des infections bactériennes les plus dangereuses en milieu hospitalier, notamment Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Salmonella typhimurium. Dans ce contexte, l'albicidine était déjà très efficace à de faibles concentrations.
Recherche de bailleurs de fonds pour des études cliniques
La prochaine étape pour cette recherche est de collaborer avec d'autres partenaires* académiques et industriels et de trouver des financements pour faire avancer la recherche vers des essais cliniques sur l'homme, explique Süssmuth. "Si celles-ci sont couronnées de succès, l'albicidine donnerait naissance à une toute nouvelle classe d'antibiotiques - et pourrait sauver la vie de plusieurs milliers de personnes chaque année".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Autres actualités du département science
Recevez les dernières actualités du secteur des sciences de la vie
Ne manquez plus aucune actualité : notre newsletter consacrée aux biotechnologies, au secteur pharmaceutique et aux sciences de la vie vous informe tous les mardis et jeudis. Les dernières nouvelles du secteur, les produits phares et les innovations - de manière compacte et compréhensible dans votre boîte de réception. Recherché par nos soins, pour que vous n'ayez pas à le faire.
