Nouvelles connaissances sur la base génétique de la leucémie
Une équipe de chercheurs découvre des liens entre la mutation de certains gènes et la structure spatiale de l'ADN dans le cancer du sang à un âge avancé
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie maligne du système hématopoïétique qui trouve son origine dans les précurseurs immatures des globules rouges, des plaquettes et d'une partie des globules blancs. Alors que chez les personnes en bonne santé, la multiplication et le renouvellement des cellules sanguines sont strictement régulés, ce processus devient incontrôlable dans le cas de la LAM : un précurseur précoce des cellules dites myéloïdes dégénère et se multiplie de manière incontrôlée. Elles se répandent rapidement dans la moelle osseuse, empêchent la formation de composants sanguins sains et finissent par altérer les fonctions vitales du système sanguin. Les causes de la maladie n'ont pas encore été entièrement étudiées et pourraient être liées à diverses modifications génétiques, dont certaines sont acquises au cours de la vie. Bien que la LMA soit la forme la plus courante de leucémie aiguë chez l'adulte, représentant environ 80 % des cas, il s'agit d'une maladie rare, avec environ trois nouveaux cas pour 100 000 personnes par an. Avec l'âge, le pronostic des patients s'aggrave et le risque de rechute et de résistance aux traitements augmente.
Une équipe de recherche de la faculté de médecine de l'université de Kiel et de la clinique de médecine interne II, d'hématologie et d'oncologie du centre médical universitaire du Schleswig-Holstein (UKSH), campus de Kiel, a étudié une mutation génétique, également connue dans le cadre de la recherche sur les tumeurs cérébrales, afin de déterminer si elle pouvait jouer un rôle dans la progression et l'aggravation du pronostic avec l'âge. Cette mutation dite IDH1 est nettement plus fréquente après l'âge de 65 ans, comme le montrent les nombreuses données génomiques de patients atteints de LAM. En principe, la mutation est associée à la formation d'une certaine protéine métabolique qui interfère avec la différenciation cellulaire et donc la maturation des cellules sanguines. Cependant, les chercheurs ont pu décrire un mécanisme jusqu'alors inconnu pour cette forme de leucémie, qui provoque une perturbation de l'architecture tridimensionnelle de l'ADN et conduit ainsi à l'activation d'un certain gène favorisant le cancer. Les scientifiques dirigés par le professeur Claudia Baldus du réseau d'oncologie de Kiel (KON) et du centre universitaire de cancérologie du Schleswig-Holstein (UCCSH), ainsi que des institutions partenaires, ont récemment publié leurs résultats dans la revue scientifique Leukemia.
Avec ses collègues, le Dr Sophie Steinhäuser a pu décrire un mécanisme jusqu'alors inconnu pour la LAM avec mutation IDH1, qui entraîne une disposition spatiale défectueuse de la structure de l'ADN et conduit ainsi à l'activation d'un gène spécifique favorisant le cancer.
© Kathrin Richter, UKSH
Architecture 3D de l'ADN perturbée
Dans le cancer, de nombreux facteurs différents interagissent souvent les uns avec les autres et contribuent au développement de la maladie. Les scientifiques sont donc à la recherche de modèles génétiques pouvant expliquer l'activation de certains gènes liés au cancer. Des recherches antérieures ont déjà montré que la mutation IDH1 est associée à une augmentation de la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome. La méthylation est la modification chimique de l'ADN qui, chez les personnes en bonne santé, active ou désactive spécifiquement certains gènes et régule ainsi la quantité de protéines formées à partir de ceux-ci. Si la méthylation de l'ADN augmente, on parle d'hyperméthylation. Si cela affecte les gènes responsables de la différenciation en cellules sanguines matures, ils ne peuvent être activés correctement et les cellules concernées continuent à se diviser au lieu de se différencier. Il en résulte une progression plus rapide de la maladie. En outre, les nouveaux résultats de la recherche sur les tumeurs cérébrales prouvent maintenant que l'hyperméthylation peut également entraîner une modification de la structure spatiale de l'ADN dans le noyau cellulaire et que cela peut conduire à l'activation de gènes importants pour le cancer chez les patients atteints de tumeurs cérébrales avec mutation IDH1.
Dans ce nouveau travail de recherche, qui a été soutenu par la Fondation José Carreras pour la lutte contre la leucémie, les scientifiques de Kiel ont cherché à savoir si ces modifications 3D de l'ADN jouent également un rôle dans le développement de la leucémie. "Nous avons découvert que l'hyperméthylation n'affecte pas seulement les gènes de différenciation connus, mais qu'elle peut également se produire sur les sites de liaison des protéines de liaison CTCF. Normalement, ces sites de liaison déterminent la manière dont l'ADN s'organise dans l'espace, les protéines de liaison voisines coupant les boucles d'ADN, qui isolent alors certains gènes des autres informations génétiques", explique le Dr Sophie Steinhäuser, associée de recherche dans le groupe de génomique fonctionnelle des leucémies aiguës. "Cependant, en raison d'une méthylation défectueuse au niveau de ces sites de liaison, les boucles ne peuvent pas se former correctement et les gènes précédemment isolés peuvent alors entrer en contact avec des éléments d'activation extérieurs et être activés", poursuit Steinhäuser. Chez les patients atteints de LAM porteurs de la mutation IDH1, cela entraîne une régulation positive d'un gène, PDGFRA, qui appartient à la famille des tyrosines kinases. Ces enzymes font partie du système de récepteurs cellulaires et transmettent des signaux de croissance cellulaire, ce qui est également pertinent dans le contexte du cancer. Dans le contexte de la LAM, l'upregulation de la PDGFRA est en effet associée à un plus mauvais pronostic pour les patients porteurs d'une mutation IDH1.
Afin d'établir un lien entre l'activation du gène PDGFRA et la perturbation de l'architecture de l'ADN, les chercheurs ont travaillé avec un modèle cellulaire. Ils ont utilisé l'édition du génome pour générer des cellules cancéreuses du sang présentant une mutation IDH1 et ont observé que le gène lié au cancer était également présent en plus grand nombre dans ces cellules artificielles. "Nous avons ensuite examiné la méthylation de l'ADN dans notre modèle cellulaire et avons pu prouver que l'un des sites de liaison entourant le gène PDGFRA était effectivement méthylé dans les cellules mutées, de sorte que l'isolement du gène était perturbé", souligne Steinhäuser. Les chercheurs y voient la confirmation que ce mécanisme joue un rôle jusqu'alors inconnu dans le potentiel cancérigène de la mutation IDH1.
Approches thérapeutiques potentielles pour la LAM avec mutations IDH1
En identifiant ce nouveau processus, les chercheurs ont trouvé une approche qui pourrait potentiellement être utilisée pour améliorer les options de traitement. En principe, les tyrosines kinases peuvent être inhibées pour supprimer la croissance cellulaire incontrôlée et cette option est déjà utilisée dans d'autres cancers. "Dans diverses expériences, nous avons testé un médicament déjà approuvé pour l'inhibition de la tyrosine kinase sur des cellules de leucémie présentant une mutation IDH1", explique Baldus, chef du groupe de travail "Génomique fonctionnelle des leucémies aiguës" à la faculté de médecine. "Tant dans le modèle cellulaire artificiel que dans les études in-vivo avec des animaux de laboratoire, nous avons observé que le médicament provoquait une réduction des cellules leucémiques dans le sang, la moelle osseuse et la rate. Il s'agit d'une approche potentiellement prometteuse qui pourrait être envisagée à l'avenir pour un traitement plus spécifique de la LAM associée à la mutation IDH1", déclare M. Baldus, directeur de la clinique de médecine interne II et membre du conseil d'administration du centre universitaire du cancer du Schleswig-Holstein (UCCSH). Dans le cadre de leurs futures recherches, les scientifiques souhaitent approfondir ces approches afin de mettre au point des options de traitement plus ciblées pour ce groupe de patients atteints de LAM qui est particulièrement à risque avec l'âge.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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