Prévention de la résistance dans le traitement du cancer
Les derniers médicaments en développement, notamment pour l'utilisation en oncologie, reposent sur la dégradation ciblée de protéines pathogènes nuisibles. Dans une étude récente, des chercheurs du CeMM, le Centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences, et de l'Université de Dundee (Royaume-Uni) identifient les mécanismes de résistance potentiels et donnent des indications sur la manière de les surmonter.
Premier auteur Alexander Hanzl et dernier auteur Georg Winter
(c) Anna Yuwen, CeMM
Les thérapies traditionnelles ciblées contre le cancer reposent principalement sur des médicaments qui se lient aux protéines pathogènes et inhibent leur fonction. Le dernier développement des médicaments a mis en avant des molécules chimiques appelées "dégradateurs", qui forcent la dégradation ciblée des protéines pathogènes. Cette méthode de dégradation ciblée des protéines est non seulement plus efficace mais aussi plus apte à surmonter une éventuelle résistance aux médicaments. Depuis de nombreuses années, le chercheur principal du CeMM, Georg Winter, et son groupe de recherche travaillent au développement de ce paradigme. Les petites molécules de dégradation fonctionnent comme une colle en recrutant la protéine défectueuse et pathogène pour les effecteurs des systèmes d'élimination des déchets cellulaires, connus sous le nom d'ubiquitine ligases E3. Cette liaison déclenche à son tour le processus de dégradation de la protéine défectueuse. Alexander Hanzl, premier auteur et doctorant au Winter Lab du CeMM, a mené une étude pour déterminer quelles résistances peuvent apparaître au cours du processus de dégradation. Il explique : "L'un des défis des dégradateurs est qu'ils doivent se lier à deux sites à la fois - à la fois la protéine défectueuse et une protéine du propre système de dégradation de notre cellule, la ligase E3. Il est donc d'autant plus important de comprendre le processus de liaison et d'ubiquitination dans ses détails fonctionnels. Ce n'est qu'à cette condition que les futurs dégradateurs pourront être modélisés de la meilleure façon possible."
Les résultats confirment les résistances observées en clinique
Dans leur étude, les auteurs ont identifié une variété de mutations sur les ligases E3 qui médient les résistances dans les cultures cellulaires. Il s'agit notamment de mutations déjà identifiées chez des patients dont le traitement par des dégradateurs a échoué. Georg Winter, qui a supervisé l'étude, explique : "Nous avons testé un grand nombre de protéines et de dégradateurs différents. D'une part, nous constatons que certaines mutations dans les ligases E3 empêchent les protéines défectueuses d'être recrutées. Mais en même temps, nous constatons que certaines de ces mutations présentent une grande sensibilité aux dégradateurs chimiquement modifiés. Par conséquent, les mutations peuvent encore être ciblées en modifiant la structure chimique du dégradateur. En d'autres termes, les résistances peuvent être surmontées". Cela démontre que les résultats de cette étude peuvent également avoir une pertinence clinique.
Accroître la portée des dégradeurs
Un certain nombre de médicaments dégradeurs sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques, et certains sont déjà disponibles pour les patients, notamment pour divers types de cancers du sang. La meilleure compréhension des mécanismes de résistance permet d'améliorer encore ces types de médicaments. "Les thérapeutiques traditionnelles qui adoptent l'approche consistant à bloquer une fonction isolée d'une protéine n'atteignent qu'environ 20 % de nos protéines. Pour les 80 % restants, il n'existe pas de sites de liaison appropriés et, par conséquent, ils ne peuvent être ciblés. Nous voyons un grand potentiel dans cette nouvelle génération de médicaments utilisant la dégradation ciblée des protéines pour augmenter de manière significative l'espace des protéines ciblables et potentiellement atteindre les 80% de protéines restantes", déclare Winter. Les résultats de l'étude apportent une contribution importante à l'amélioration de la conception des agents de dégradation. Les patients atteints de cancer, en particulier, pourraient bénéficier d'une application clinique de ces résultats à l'avenir. Alessio Ciulli, professeur à l'université de Dundee, ajoute : "Pour la première fois, nous avons pu examiner au niveau moléculaire comment la résistance aux médicaments émerge en vertu de ces mutations de la ligase E3. C'est extrêmement important car ces résultats mettent en évidence le mécanisme qui permet d'anticiper la manière dont un patient pourrait répondre à ces médicaments".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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