Comment le coronavirus SARS-CoV-2 communique avec les cellules humaines
Paysage des contacts moléculaires
Quelles sont exactement les interactions moléculaires entre le virus responsable du Covid-19 et son hôte humain ? Comment nos différences génétiques peuvent-elles entraîner des évolutions différentes de la maladie ? Et comment les variantes de virus encore émergentes diffèrent-elles dans leurs interactions hôte-virus ? Pour aller au fond de ces questions, une équipe internationale de chercheurs a dressé une carte systématique des contacts moléculaires entre le virus du SARS-CoV-2 et son hôte humain.
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La carte des contacts, publiée dans la revue Nature Biotechnology, révèle plus de 200 contacts directs protéine-protéine, ou interactions protéiques. Le consortium international de scientifiques, dirigé par Pascal Falter-Braun, directeur de l'Institut Helmholtz de Munich pour la biologie des réseaux (INET) et professeur à la faculté de biologie de l'université Ludwig-Maximilians (LMU) de Munich, en Allemagne, comprenait des équipes du Canada, des États-Unis, de France, d'Espagne et de Belgique.
Contrairement aux précédentes études à grande échelle sur les associations protéine-protéine, les contacts protéiques directs entre le virus et l'hôte ont maintenant pu être identifiés avec précision. "Pour vraiment comprendre les connexions mécanistiques entre le virus et l'hôte, nous devons savoir comment les pièces s'emboîtent", explique Frederick Roth, professeur au Donnelly Centre de l'université de Toronto et au Sinai Health (Toronto, Canada).
En examinant de plus près cet ensemble nouvellement révélé d'interactions protéiques directes (ou "contactome"), l'équipe a découvert des chaînes de connexions entre les protéines virales et les gènes humains liés à l'infection. Par exemple, ils ont pu établir des connexions entre certaines protéines du SARS-CoV-2 et des protéines humaines codées par les gènes qui ont été liés à une probabilité accrue de COVID-19 grave dans d'autres études. Ils ont également trouvé des liens entre les protéines virales et les gènes impliqués, par exemple, dans des troubles métaboliques comme l'obésité et le diabète.
"Nous savons déjà que les différences génétiques chez l'homme jouent un rôle important dans l'évolution et la gravité d'une infection par le COVID-19", déclare Pascal Falter-Braun, et il poursuit, "grâce à l'identification des points de contact moléculaires, il est maintenant possible d'examiner les mécanismes sous-jacents."
Les premiers résultats montrent notamment que d'importantes voies de signalisation inflammatoire sont directement activées par le virus. Ces contacts peuvent contribuer à expliquer la réaction inflammatoire exagérée, qui joue un rôle majeur dans les cas graves de COVID-19.
Cependant, les contacts protéine-protéine n'indiquent pas seulement des impacts sur la fonction des cellules humaines et du système immunitaire humain, mais ont également un impact sur la fonction du SARS-CoV-2, y compris sur la vitesse à laquelle le virus se réplique.
Selon M. Falter-Braun, l'interaction entre le virus et les cellules humaines peut être assimilée à une visite du virus dans un restaurant : Le client - le virus - n'a d'abord qu'un contact avec le serveur, mais celui-ci se rend ensuite à la cuisine, communique la commande au chef et le virus reçoit à nouveau une réponse, en l'occurrence le repas, qui affecte à son tour le virus. Selon les protéines des cellules humaines - c'est-à-dire : le serveur, le chef, le cuisinier, etc. - qui rencontrent les protéines du virus, l'infection et la réaction immunitaire peuvent prendre des tournures différentes.
"En raison de cette influence mutuelle des connexions protéine-protéine, notre carte de contact systématique indique de nombreuses cibles potentielles pour les médicaments", explique M. Falter-Braun. Les scientifiques ont déjà pu confirmer, par exemple, que la protéine humaine USP25 est recrutée pour aider certains processus viraux et que son inhibition réduit considérablement la multiplication du virus.
Beaucoup de technologies et de collaborations dans cette étude ont été développées à d'autres fins, puis rapidement "pivotées" vers la pandémie de COVID-19, ce qui souligne la valeur des investissements en recherche fondamentale", explique le Dr Dae-Kyum Kim, l'un des principaux auteurs, qui a commencé ce travail au Sinai Health (Toronto) et l'a poursuivi en tant que professeur adjoint au Roswell Park Comprehensive Cancer Center. À cette fin, ils ont d'abord dû déployer des efforts et utiliser les dernières technologies, car dresser la carte des contacts a parfois ressemblé à la résolution d'un énorme puzzle pour l'équipe internationale de chercheurs : Les scientifiques ont systématiquement examiné et affiché les interactions d'une trentaine de protéines virales, chacune avec ~17 500 protéines humaines dans des essais dits "de test", interrogeant 450 000 paires de protéines. À la main, on n'y serait jamais parvenu en si peu de temps. "Nous avons eu recours à la robotique pour tester les plaques individuelles, chacune avec de multiples essais, afin que chaque type de protéine soit automatiquement apparié à un autre. Et nous avons fait appel à des méthodes d'intelligence artificielle pour l'évaluation initiale de l'existence ou non d'interactions", explique M. Falter-Braun.
Un projet aussi colossal a nécessité un travail d'équipe. "Des méthodes de biologie moléculaire à l'analyse informatique des réseaux et des domaines protéiques, en passant par l'expertise en virologie et en immunité innée, nous avons collaboré dans toutes les disciplines", explique M. Falter-Braun. "Notre expertise en interactomique virus-hôte, combinée à la biologie des virus à ARN, a permis d'évaluer la dépendance du virus vis-à-vis des partenaires directs de l'hôte" précise Caroline Demeret de l'Institut Pasteur.
Selon les chercheurs, l'effort en valait la peine : La carte du contactome servira de plateforme à la communauté scientifique pour étudier plus en détail les interactions individuelles et comprendre leur impact sur les mécanismes moléculaires et la progression clinique, et ainsi découvrir les points de départ de nouvelles possibilités thérapeutiques.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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