Découvrir de nouveaux traitements contre le cancer dans la "matière noire" du génome humain
Un nouvel outil détermine les cibles potentielles
Des chercheurs de l'université de Berne et de l'hôpital Insel, de l'hôpital universitaire de Berne, ont mis au point une méthode de criblage permettant de découvrir de nouvelles cibles médicamenteuses pour le traitement du cancer dans la "matière noire" du génome. Ils ont appliqué leur méthode au cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le plus grand tueur de cancers pour lequel des thérapies efficaces sont recherchées de toute urgence. Ils ont pu montrer que l'inhibition des cibles identifiées pouvait fortement ralentir la croissance du cancer, et leur méthode est adaptable à d'autres cancers.
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Le cancer est en Suisse la deuxième cause de mortalité. Parmi les différents types de cancers, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) tue le plus de patients et reste en grande partie incurable. Malheureusement, même les thérapies récemment approuvées ne peuvent prolonger la vie des patients que de quelques mois et seuls quelques uns survivent au stade métastatique à long terme. C'est pourquoi on recherche de nouveaux traitements qui s'attaquent au cancer de manière originale. Dans une étude récemment publiée dans le Journal Cell Genomics, des chercheurs de l'université de Berne et de l'hôpital d'Insel ont déterminé de nouvelles cibles pour le développement de médicaments contre ce type de cancer.
La matière noire du génome
Pour trouver de nouvelles cibles, ils se sont intéressés à une classe de gènes mal comprise, les "longs ARN non codants (acides ribonucléiques)" (lncRNA). Les lncRNA existent en abondance dans ce qu'on appelle la "matière noire" ou l'ADN non codant pour les protéines qui constitue la grande majorité de notre génome. Le génome humain contient environ 20'000 gènes codant pour des protéines "classiques", mais ce nombre est éclipsé par 100'000 lncRNA. Les fonctions biologiques de 99% des lncRNAs sont inconnues.
Comme l'indique leur nom, les longs ARN non codants, contrairement aux ARN messagers (ARNm), ne codent pas les plans de construction des protéines. Comme pour les ARNm, les instructions de construction des lncRNA sont contenues dans l'ADN de la cellule.
Un nouvel outil détermine les cibles potentielles
Pour étudier le rôle des lncRNA dans les cancers du poumon non à petites cellules, les chercheurs ont commencé par analyser des ensembles de données accessibles au public afin de déterminer quels lncRNA sont présents dans les cancers du poumon non à petites cellules. Cette analyse a abouti à une liste de plus de 800 lncRNA, dont les chercheurs souhaitaient étudier l'importance pour les cellules du NSCLC. Pour cette étude, ils ont mis au point un système de dépistage qui empêche la production des lncRNA sélectionnés en supprimant une partie de leurs instructions de construction dans l'ADN.
Ils ont appliqué leur système de criblage à deux lignées cellulaires NSCLC dérivées de patients et ont examiné comment l'inhibition des lncRNA sélectionnés affectait ce qu'on appelle les "caractéristiques" des cellules cancéreuses. Ces marques sont des comportements cellulaires qui contribuent à la progression de la maladie : la prolifération, la formation de métastases et la résistance aux traitements. "L'avantage d'évaluer trois caractéristiques différentes du cancer est que nous disposons d'une vue d'ensemble mais aussi de quantités substantielles de données provenant de différentes expériences, à partir desquelles nous devions dériver une liste unique de lncRNA longs non codants qui sont importants pour le cancer du poumon non à petites cellules", explique Rory Johnson, professeur adjoint à l'Université de Berne, qui a dirigé le projet financé par le PRN RNA & Disease. L'analyse a permis d'établir une liste de 80 lncRNA candidats hautement fiables, importants pour le cancer du poumon non à petites cellules, sur les 800 étudiés. Parmi ces 80, les chercheurs ont sélectionné plusieurs lncRNA pour des expériences de suivi.
Détruire un ARN long avec un ARN court
Pour ces expériences de suivi, une approche a été utilisée, qui ne fonctionne pas au niveau de l'ADN mais cible les lncRNA après leur production. À cette fin, les chercheurs ont utilisé de petits ARN synthétisés chimiquement, appelés oligonucléotides antisens (ASO), qui se lient aux lncRNA qu'ils ciblent et entraînent leur dégradation. Il convient de noter que plusieurs ASO sont approuvés pour le traitement de maladies humaines, mais pas encore pour le cancer.
Ces expériences de suivi ont montré que, pour la majorité des lncRNA sélectionnés, leur destruction par un ASO inhibait la division des cellules cancéreuses en culture cellulaire. Il est important de noter que le même traitement n'a eu que peu ou pas d'effet sur les cellules pulmonaires non cancéreuses, qui ne devraient pas être affectées par le traitement du cancer. Dans un modèle tridimensionnel de NSCLC, qui ressemble davantage à la tumeur que la culture cellulaire, l'inhibition d'un seul lncRNA par un ASO a réduit de plus de moitié la croissance de la tumeur. "Nous avons été positivement surpris de voir à quel point les oligonucléotides antisens pouvaient limiter la croissance tumorale dans différents modèles", déclare Taisia Polidori, co-auteur principal, qui a travaillé sur ce projet dans le cadre de sa thèse de doctorat à l'Université de Berne.
Développement de la thérapie et application à d'autres types de tumeurs
Les chercheurs poursuivent leurs recherches sur des modèles précliniques de cancer et envisagent de collaborer avec des entreprises existantes ou de créer une startup afin de développer un médicament pour traiter les patients. En ce qui concerne les autres cancers, Roberta Esposito, co-auteur principal et post-doc à l'Université de Berne : "Comme un télescope qui peut être assez facilement repositionné pour étudier une autre partie de l'espace, notre approche devrait être facilement adaptable pour révéler de nouveaux types de traitements potentiels pour d'autres types de cancer." Le Dr Esposito va maintenant appliquer le "télescope" pour identifier de nouvelles cibles pour le cancer colorectal. À cette fin, elle a reçu un financement de la Faculté de médecine de l'Université de Berne, offert par la fondation Béactrice Ederer-Weber.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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