Première image du récepteur des cellules T lié à l'antigène à une résolution atomique
Base pour de nouvelles approches thérapeutiques visant les maladies graves
Les lymphocytes T sont les outils personnalisés de notre système immunitaire pour combattre les maladies infectieuses et les cellules tumorales. À leur surface, ces globules blancs spéciaux portent un récepteur qui reconnaît les antigènes. Grâce à la microscopie cryo-électronique, des biochimistes et des biologistes structurels de l'université Goethe de Francfort, en collaboration avec l'université d'Oxford et l'institut Max Planck de biophysique, ont pu visualiser pour la première fois le complexe entier du récepteur des cellules T avec l'antigène lié à une résolution atomique. Ils ont ainsi aidé à comprendre un processus fondamental qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques visant des maladies graves.
La structure cryo-EM du complexe entièrement assemblé du récepteur des cellules T (TCR) avec un peptide associé à une tumeur/ligand du CMH fournit des informations importantes sur la biologie de la signalisation du TCR.
Robert Tampé, Goethe-Universität
FRANKFURT. Le système immunitaire des vertébrés est une arme puissante contre les agents pathogènes externes et les cellules cancéreuses. Les cellules T jouent un rôle essentiel dans ce contexte. Ils portent à leur surface un récepteur spécial, le récepteur des cellules T, qui reconnaît les antigènes - de petits fragments de protéines de bactéries, de virus et de cellules corporelles infectées ou cancéreuses - qui sont présentés par des complexes immunitaires spécialisés. Le récepteur des lymphocytes T est donc en grande partie responsable de la distinction entre "soi" et "l'étranger". Après la liaison d'un antigène approprié au récepteur, une voie de signalisation est déclenchée à l'intérieur du lymphocyte T qui "arme" la cellule pour la tâche correspondante. Cependant, la manière dont cette voie de signalisation est activée est restée un mystère jusqu'à présent, bien que le récepteur des cellules T soit l'un des complexes protéiques récepteurs les plus étudiés.
De nombreux récepteurs de surface relaient des signaux à l'intérieur de la cellule en modifiant leur structure spatiale après la liaison du ligand. On supposait jusqu'à présent que ce mécanisme s'appliquait également au récepteur des cellules T. Les chercheurs dirigés par Lukas Sušac, Christoph Thomas et Robert Tampé de l'Institut de biochimie de l'Université Goethe de Francfort, en collaboration avec Simon Davis de l'Université d'Oxford et Gerhard Hummer de l'Institut Max Planck de biophysique, ont réussi pour la première fois à visualiser la structure d'un complexe de récepteur de cellules T lié à la membrane avec un antigène lié. La comparaison de la structure liée à l'antigène capturée par cryomicroscopie électronique avec celle d'un récepteur sans antigène fournit les premiers indices sur le mécanisme d'activation.
Pour l'analyse structurelle, les chercheurs ont choisi un récepteur de cellules T utilisé dans l'immunothérapie pour traiter le mélanome et qui a été optimisé à cette fin en plusieurs étapes de manière à lier son antigène aussi étroitement que possible. Un défi particulier sur la voie de la détermination de la structure a été d'isoler de la membrane cellulaire l'ensemble du récepteur antigénique composé de onze sous-unités différentes. "Jusqu'à récemment, personne ne pensait qu'il serait possible d'extraire de la membrane un complexe protéique membranaire de cette taille sous une forme stable", explique M. Tampé.
Une fois qu'ils y sont parvenus, les chercheurs ont utilisé une astuce pour extraire de la préparation les récepteurs qui avaient survécu au processus et étaient encore fonctionnels : en raison de la forte interaction entre le complexe de récepteurs et l'antigène, ils ont pu "pêcher" l'un des complexes de récepteurs immunitaires les plus importants sur le plan médical. Les images recueillies par la suite au microscope cryo-électronique ont fourni des informations révolutionnaires sur le fonctionnement du récepteur des cellules T, comme le résume Tampé : "Sur la base de notre analyse structurelle, nous avons pu montrer comment le récepteur des cellules T s'assemble et reconnaît les antigènes et émettre des hypothèses sur la façon dont la transduction du signal est déclenchée après la fixation de l'antigène." D'après leurs résultats, la grande surprise est qu'il n'y a manifestement pas de changement significatif dans la structure spatiale du récepteur après la fixation de l'antigène, puisque celle-ci était pratiquement la même avec et sans antigène.
La question qui reste est de savoir comment la liaison à l'antigène pourrait au contraire conduire à l'activation des cellules T. On sait que le corécepteur CD8 s'approche du récepteur des cellules T après la fixation de l'antigène et qu'il stimule le transfert de groupes phosphates vers sa partie intracellulaire. Les chercheurs supposent que cela conduit à la formation de structures qui excluent les enzymes qui coupent les groupes phosphates (phosphatases). En l'absence de ces phosphatases, les groupes phosphates restent stables au niveau du récepteur des cellules T et peuvent déclencher l'étape suivante de la cascade de signalisation. "Notre structure est un modèle pour les études futures sur l'activation des cellules T", déclare Mme Tampé. "En outre, c'est un stimulus important pour employer le récepteur des cellules T dans un contexte thérapeutique pour traiter les infections, le cancer et les maladies auto-immunes."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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