Protection cellulaire, immunomodulation et inhibition des virus par une substance endogène
Description d'effets précédemment inconnus de l'acide citraconique
La molécule endogène qu'est l'acide itaconique a des effets antiviraux et anti-inflammatoires, comme l'ont récemment montré des chercheurs de TWINCORE. En coopération avec des scientifiques du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections de Braunschweig et de l'Institut Helmholtz pour la recherche pharmaceutique de la Sarre, ils ont étudié l'acide citraconique, une substance très proche. Le résultat : L'acide citraconique protège les cellules grâce à ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Il inhibe également la libération des virus de la grippe par les cellules humaines. Ils ont publié ces résultats dans la revue Nature Metabolism.
Le scientifique Dr. Fangfang Chen a caractérisé la molécule d'acide itaconique.
© TWINCORE / Grabowski
"L'acide itaconique a deux isomères, des parents naturels qui ne diffèrent que légèrement dans leur structure chimique, l'acide mésaconique et l'acide citraconique", explique le PD Dr Frank Pessler, chef du groupe de travail "Biomarqueurs pour les maladies infectieuses" à l'Institut de recherche expérimentale sur les infections du TWINCORE, le Centre de recherche expérimentale et clinique sur les infections de Hanovre. Ces trois substances sont naturellement présentes dans les organismes supérieurs et le groupe de recherche de Pessler les avait détectées pour la première fois en 2021 dans les ganglions lymphatiques et la rate, des organes importants du système immunitaire. "Nous avons ensuite caractérisé ces isomères de manière plus approfondie. Ici, les résultats concernant l'acide citraconique étaient les plus prometteurs pour le développement de médicaments."
Les chercheurs ont constaté que l'acide citraconique a plusieurs effets positifs pour le système immunitaire à la fois. "Nous avons découvert que l'acide citraconique active une importante voie de signalisation dans le système immunitaire", explique M. Pessler. "La voie dite NRF2 contrôle les processus antioxydants et anti-inflammatoires qui peuvent protéger les cellules des influences néfastes." L'effet de l'acide citraconique est ici plusieurs fois plus fort que celui de l'acide itaconique et mésaconique.
Lorsque les chercheurs ont infecté des cellules humaines avec des virus de la grippe et les ont traitées simultanément avec de l'acide citraconique, ils ont observé une forte inhibition des substances messagères qui déclenchent l'inflammation. "Il inhibe les cascades de signalisation des interférons de type 1, réduisant ainsi les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires", explique Pessler. "Ce sont des molécules de signalisation qui initient et amplifient les processus du système immunitaire". Dans les mêmes expériences, les chercheurs ont également testé l'effet des trois isomères sur la réplication des virus de la grippe. Ils ont constaté que l'acide citraconique, en particulier, supprimait presque complètement la libération des particules virales par les cellules infectées. L'acide citraconique était également plus fort que les acides itaconique et mésaconique dans ce domaine. Grâce à cette inhibition simultanée de la réplication virale, des substances messagères et des molécules oxydantes endommageant les cellules, Pessler espère que les médicaments à base d'acide citraconique aideront les patients souffrant d'infections virales graves comme la grippe, mais aussi le COVID-19. De tels inhibiteurs pourraient trouver des applications cliniquement importantes.
Pessler et son équipe ont également découvert que l'acide itaconique et l'acide citraconique interagissent directement. Ici, l'enzyme mitochondriale ACOD1 joue un rôle central. L'ACOD1 intervient dans la synthèse de l'acide itaconique dans les tissus enflammés. "L'acide citraconique empêche la production d'acide itaconique en se liant directement au site actif de l'enzyme. De tels inhibiteurs étaient auparavant inconnus", explique le Dr Fangfang Chen. La biotechnologue a réalisé la plupart des travaux expérimentaux dans le cadre de sa thèse de doctorat. "Un excès d'acide itaconique peut affaiblir le système immunitaire. Par conséquent, l'administration d'acide citraconique pourrait conduire à une augmentation de la performance du système immunitaire. Cela pourrait aider en cas de septicémie avancée, ou d'empoisonnement du sang, ou chez les personnes dont le système immunitaire répond mal aux vaccinations."
"D'autres groupes de recherche ont montré que l'acide itaconique peut favoriser la croissance de certaines tumeurs", poursuit Pessler. Là encore, l'acide citraconique pourrait empêcher la formation d'acide itaconique. "Les inhibiteurs d'ACOD1 basés sur l'acide citraconique pourraient donc constituer une nouvelle classe de médicaments anticancéreux."
"Nous avons déjà déposé une demande de brevet pour les applications médicales de l'acide citraconique", déclare Pessler. "Cependant, nous avons encore beaucoup de travail devant nous avant de savoir si et comment les médicaments basés sur l'acide citraconique peuvent être utilisés au mieux."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
F. Chen, W. A. M. Elgaher, M. Winterhoff, K. Büssow, F. H. Waqas, E. Graner, Y. Pires-Afonso, L. Casares Perez, L. de la Vega, N. Sahini, L. Czichon, W. Zobl, T. Zillinger, M. Shehata, S. Pleschka, H. Bähre, C. Falk, A. Michelucci, S. Schuchardt, W. Blankenfeldt, A. K. H. Hirsch & F. Pessler Citraconate inhibits ACOD1 (IRG1) catalysis, reduces interferon responses and oxidative stress, and modulates inflammation and cell metabolism; Nature Metabolism (2022)
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