Deux insectes avec une seule pierre
Des chercheurs optimisent un candidat médicament contre les bactéries et les parasites multirésistants
Le développement de nouvelles substances actives contre les bactéries, les parasites, les champignons et les virus pathogènes gagne en importance, car les anti-infectieux établis deviennent de plus en plus inefficaces en raison du développement de la résistance. À l'Institut Helmholtz pour la recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS), une équipe dirigée par le professeur Rolf Müller a optimisé un produit naturel antimicrobien actif contre les infections par le pathogène MRSA acquis dans les hôpitaux et le parasite responsable du paludisme, en vue de recherches précliniques et d'une application potentielle future chez l'homme. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Angewandte Chemie International Edition.
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pixabay.com/Unsplash
De plus en plus de cas de bactéries pathogènes résistantes aux antibiotiques sont signalés dans le monde. Afin de s'assurer que des antibiotiques efficaces seront encore disponibles à l'avenir, il est urgent de découvrir des composés antimicrobiens dotés de structures et de mécanismes d'action nouveaux pour le développement de nouveaux médicaments contre les maladies infectieuses. Les produits naturels dérivés de micro-organismes constituent l'une des sources les plus importantes de ces nouveaux échafaudages médicamenteux. Ces substances souvent très puissantes sont produites par des bactéries ou des champignons pour obtenir un avantage sur les microbes concurrents dans leur environnement naturel (par exemple le sol). Toutefois, avant que ces molécules puissent être utilisées pour combattre les bactéries pathogènes chez l'homme, elles doivent être optimisées pour cette application dans le cadre de processus généralement longs afin de garantir une efficacité suffisante et d'exclure autant que possible les effets secondaires. C'est la tâche que s'est fixée l'équipe de Rolf Müller au HIPS pour la classe de produits naturels des chlorotonils. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l'Université de la Sarre.
Les chlorotonils ont été décrits pour la première fois en 2007 à partir de la bactérie du sol Sorangium cellulosum. En plus d'être très efficaces contre l'agent pathogène du paludisme, le Plasmodium falciparum, les chlorotonils présentent également une très bonne activité contre les bactéries à Gram positif telles que l'agent pathogène hospitalier Staphylococcus aureus, également connu sous le nom de SARM. Malgré l'activité antimicrobienne prometteuse des chlorotonils, leur utilisation en clinique était considérée comme improbable jusqu'à récemment, car les dérivés connus n'étaient pas très stables et peu solubles. L'équipe de recherche dirigée par Rolf Müller s'est donc donné pour mission d'améliorer spécifiquement ces propriétés de la classe des substances naturelles afin de rendre les puissants chlorotonils accessibles à un développement préclinique précoce.
Bien que le chlorotonil puisse être produit par synthèse chimique, la production du produit naturel par cette voie demande beaucoup de temps et d'argent, et les rendements sont faibles. L'équipe de Rolf Müller a découvert que la substance naturelle peut être produite à grande échelle par son producteur naturel, S. cellulosum, par fermentation. Les scientifiques utilisent les molécules ainsi isolées comme point de départ pour la production de nouveaux dérivés qui n'existent pas dans la nature. Au cours de ce que l'on appelle la semi-synthèse, les parties de la molécule qui sont responsables des propriétés à optimiser, telles que la solubilité et la stabilité, ont été spécifiquement modifiées. Le Dr Walter Hofer, premier auteur de l'étude, déclare : "Les produits naturels sont des molécules très complexes et même de petites modifications peuvent avoir un effet important. Lors de l'optimisation par semisynthèse, la difficulté est de modifier la substance de manière à éliminer les propriétés négatives tout en conservant une efficacité élevée."
Après avoir synthétisé avec succès 25 dérivés du chlorotonil et mené des études in vitro approfondies, les scientifiques ont pu identifier une molécule très bien soluble qui, en plus d'une bonne activité contre P. falciparum, était également très active contre un certain nombre de bactéries multirésistantes. Pour prouver que la molécule nouvellement développée est également stable et active dans les organismes vivants, le candidat médicament a été testé dans un modèle d'infection de la souris par S. aureus. Dans ce cas, l'administration du dérivé amélioré du chlorotonil a effectivement réduit la charge bactérienne des animaux infectés jusqu'à dix mille fois plus que le dérivé initial. Jennifer Herrmann, responsable de la biologie au département des produits naturels microbiens de l'HIPS, déclare : "La bonne efficacité dans le modèle de souris nous rend confiants quant à la possibilité d'appliquer les nouvelles molécules chez l'homme. Cependant, pour minimiser le risque d'effets secondaires inattendus dans ce cas, d'autres paramètres doivent être étudiés au préalable."
Un autre avantage des dérivés nouvellement mis au point est que, lors des premières expériences visant à étudier le développement d'une résistance au nouveau principe actif, les chercheurs du HIPS n'ont pas pu observer la formation d'une résistance. Cela donne à toute l'équipe l'espoir que le principe actif puisse être utilisé plus longtemps avant que des agents pathogènes résistants n'apparaissent dans le cadre clinique. "Le développement de la résistance n'est généralement pas une question de si, mais une question de quand. Si nous pouvons faire en sorte que ce processus se déroule plus lentement, cela nous donnera un temps précieux dans la lutte contre les maladies infectieuses et nous aidera potentiellement à sauver des vies", déclare Rolf Müller, directeur exécutif du HIPS et chef du département des produits naturels microbiens au HIPS.
Les études de suivi se concentreront sur l'exploration du potentiel pharmaceutique de cette classe unique de produits naturels et sur l'optimisation de leur utilisation chez l'homme. Les questions scientifiques actuelles portent notamment sur les formes d'administration possibles de la substance active et sur la manière dont la substance peut être transportée dans les tissus infectés. L'objectif global est le développement d'un antibiotique pouvant être utilisé pour le traitement de maladies infectieuses graves pour lesquelles il n'existe pratiquement aucune, voire aucune, option thérapeutique pour les patients.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Hofer, W., Oueis, E., Abou Fayad, A., Deschner, F., Andreas, A., Pessanha de Carvalho, L., Hüttel, S., Bernecker, S., Pätzold, L., Morgenstern, B., Zaburannyi, N., Bischoff, M., Stadler, M., Held, J., Herrmann, J., and Müller, R.* (2022) Regio- and stereoselective epoxidation and acidic epoxide opening of antibacterial and antiplasmodial chlorotonils yield highly potent derivatives, Angew. Chem. Int. Ed., e202202816.
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