Ce ne sont pas les gènes individuels mais les "signatures mutationnelles" de nombreux gènes qui détiennent la clé de meilleures thérapies contre le cancer
Le traitement du cancer repose de plus en plus sur une approche personnalisée, où les modifications génétiques d'une tumeur individuelle peuvent être utilisées pour déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. Dans de nombreux cas jusqu'à présent, ces changements génétiques comprenaient une mutation dite "driver" qui prédit la réponse à un médicament. Par exemple, les mutations du gène BRAF dans le mélanome prédisent la réponse aux médicaments inhibiteurs de BRAF, et les amplifications du gène ERBB2 dans le cancer du sein prédisent la réponse aux médicaments inhibiteurs d'ERBB.
Section des spectres mutationnels des 96 trinucléotides et 4 indels des signatures de la lignée cellulaire 41 déduites dans l'étude.
IRB Barcelona
Toutefois, ces exemples de marqueurs médicamenteux efficaces sont encore assez rares. Pour de nombreux gènes moteurs mutés, il n'existe pas de médicaments spécifiques pour les cibler. De plus, les tumeurs de différents patients présentent une grande variabilité dans la réponse aux médicaments et cette variabilité n'est souvent pas liée aux mutations du gène pilote.
Des chercheurs de l'IRB de Barcelone, dirigés par le Dr Fran Supek, chercheur à l'ICREA et chef du laboratoire Genome Data Science, ont découvert que les "signatures mutationnelles" peuvent prédire avec précision l'activité de divers médicaments appliqués à des cellules cancéreuses provenant de nombreux types de tumeurs. Ces "signatures mutationnelles" ne proviennent pas de gènes pilotes ; elles reflètent plutôt un ensemble de mutations présentes dans tout le génome d'une tumeur. Les signatures mutationnelles peuvent indiquer, par exemple, que la tumeur a des difficultés à copier ou à réparer l'ADN, ce qui peut la rendre plus facile à traiter.
"Nous avons effectué une analyse statistique à l'aide de méthodes d'apprentissage automatique, en considérant conjointement les génomes des cellules cancéreuses, leur réponse à divers médicaments et leur réponse aux expériences d'édition de gènes. De manière surprenante, notre analyse a révélé que les marqueurs génétiques "classiques", tels que les mutations du gène pilote ou les modifications du nombre de copies, sont souvent moins puissants que les marqueurs génétiques de la signature mutationnelle pour prédire la réponse aux médicaments", explique le Dr Supek.
Diverses déficiences dans la réparation de l'ADN rendent les cellules cancéreuses plus faciles à cibler par de nombreux médicaments.
Cette étude a révélé de nombreuses prédictions statistiques reliant une signature mutationnelle observée à la réponse (ou à l'absence de réponse) à un médicament anticancéreux. On savait déjà qu'un certain type de déficience dans les gènes BRCA - qui peuvent causer des cancers du sein, des ovaires et de la prostate - prédit la réponse aux médicaments ciblant la déficience BRCA. Cette déficience laisse également une signature mutationnelle dans le génome de certains types de délétions (ADN supprimé), qui peut signaler que la tumeur est traitable par des médicaments ciblant la déficience en BRCA.
Dans l'étude actuelle, les chercheurs de l'IRB de Barcelone, dirigés par le Dr Jurica Levatić, boursier postdoctoral Marie Curie, aujourd'hui chercheur postdoctoral à l'Institut Jozef Stefan en Slovénie, ont montré qu'il ne s'agit là que d'un exemple parmi tant d'autres : divers types de déficience de la réparation de l'ADN, tels que les défauts du "correcteur orthographique génomique" (réparation des mésappariements de l'ADN), peuvent prédisposer les cellules cancéreuses à la sensibilité à certains médicaments. Étant donné que les tumeurs ont des mécanismes de réparation de l'ADN déficients, ces thérapies prévues auraient une plus grande capacité à tuer les cellules cancéreuses et à épargner les cellules saines.
Une exposition antérieure à des substances chimiques mutagènes, y compris des médicaments, peut conférer aux cellules cancéreuses une résistance aux thérapies futures.
Les analyses statistiques et d'apprentissage automatique de ce travail, mises en œuvre conjointement par Marina Salvadores, doctorante au laboratoire Genome Data Science, peuvent relier des bases de données provenant d'expériences antérieures dans lesquelles de nombreux médicaments avaient été testés sur des cellules cancéreuses se développant in vitro (en laboratoire). En outre, cette étude a également intégré des données expérimentales d'"édition de gènes", dans lesquelles CRISPR a été utilisé pour désactiver divers gènes cibles de médicaments dans les mêmes types de cellules cancéreuses. Cette approche a permis aux chercheurs d'établir un lien entre les gènes cibles et les traitements médicamenteux, renforçant ainsi leur principale conclusion selon laquelle les signatures mutationnelles permettent de prédire l'activité des médicaments dans le cancer.
Il est intéressant de noter que les cellules cancéreuses qui portent des "cicatrices" génomiques (signatures mutationnelles) d'une exposition antérieure à des produits chimiques mutagènes ont tendance à être résistantes à divers médicaments chimiothérapeutiques. Une explication possible de ce phénomène repose sur le mécanisme connu par lequel, par exemple, les cellules cancéreuses du cerveau peuvent désactiver leurs systèmes de réparation de l'ADN pendant un traitement par le médicament mutagène TMZ, ce qui pourrait les transformer définitivement en cellules résistantes, hypermutantes et résistantes à toute une série de traitements futurs.
L'étude suggère que ce type d'adaptation pourrait être courant dans le cancer. Cela a des implications potentielles car les tumeurs causées par l'exposition à des mutagènes, par exemple l'exposition des poumons au tabac ou l'exposition de la peau aux rayons UV, peuvent être plus difficiles à traiter, car les cellules peuvent avoir une "mémoire" à long terme des dommages causés à l'ADN.
Les algorithmes utilisés pour identifier les signatures mutationnelles et les relier aux vulnérabilités des médicaments sont en accès libre. Les futurs travaux du laboratoire viseront à tester ces algorithmes de prédiction sur les données des patients, ce qui permettra de surmonter le problème de la rareté des données génomiques publiques pour les patients qui correspondent à des essais cliniques randomisés.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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