Ingeniería inteligente para editores de genes
Restaurar la visión: nuevas esperanzas para las enfermedades genéticas y las terapias contra el cáncer
Un equipo de investigadores del Instituto Helmholtz de Múnich y de la Universidad Técnica de Múnich ha desarrollado un sistema avanzado de transporte de herramientas de edición genética basadas en el sistema CRISPR/Cas9 a células vivas con una eficacia mucho mayor que antes. Su tecnología, ENVLPE, utiliza partículas no infecciosas similares a virus para corregir con precisión genes defectuosos, lo que se ha demostrado con éxito en modelos de ratones vivos ciegos debido a una mutación. Este sistema también es prometedor para el avance de la terapia contra el cáncer, ya que permite la manipulación genética precisa de las células inmunitarias diseñadas, haciéndolas más compatibles universalmente y, por tanto, más accesibles para un grupo más amplio de pacientes con cáncer.
Superar los retos de la edición genética
Las técnicas modernas de edición genómica, incluidos los sistemas CRISPR, encierran un gran potencial para el tratamiento de enfermedades genéticas. Sin embargo, la administración fiable de estas herramientas moleculares a las células diana sigue siendo un reto importante.
"Los sistemas de administración virales y no virales anteriores, como los virus adenoasociados (AAV), las nanopartículas lipídicas (LNP) y otras partículas similares a virus (VLP), han sido valiosos, pero presentan limitaciones", afirma el Dr. Dong-Jiunn Jeffery Truong, último autor del estudio y jefe de grupo del Instituto de Biomedicina Sintética Helmholtz de Múnich. "Entre los retos se encuentran la mayor persistencia de los editores de genes, que pueden provocar reacciones inmunitarias, o simplemente su eficacia limitada. ENVLPE aborda directamente estos problemas, mientras que su diseño modular mantiene la compatibilidad con futuros avances en edición genética."
ENVLPE se basa en carcasas modificadas derivadas de virus no infecciosos. Éstas actúan como portadoras de editores moleculares de genes, como los editores de bases o primos -herramientas CRISPR especializadas que pueden cambiar químicamente bases individuales de ADN en el genoma y eliminar o insertar nuevas secuencias de ADN. El diseño de ENVLPE resuelve el reto logístico de los métodos anteriores durante la producción de las VLP, secuestrando el mecanismo de transporte intracelular para que todos los componentes se unan en el momento y lugar adecuados.
Los métodos anteriores solían incluir editores de genes parcialmente ensamblados y no funcionales, lo que reducía la eficacia de la administración. "Ahora, ENVLPE no sólo garantiza el envasado de editores genéticos completamente ensamblados, sino que además contiene un escudo molecular adicional que protege la parte más vulnerable del editor de la degradación durante el transporte", explica Truong. "Esto permite que las herramientas genéticas lleguen de forma segura a las células diana, donde puede tener lugar la edición de ADN prevista".
Restaurar la visión: La edición genética en acción
En estrecha colaboración con un equipo dirigido por el profesor Krzysztof Palczewski, catedrático de oftalmología de la UC Irvine, los científicos probaron el sistema ENVLPE en un modelo de ratón de ceguera hereditaria. "Los ratones son portadores de una mutación discapacitante en el gen Rpe65, esencial para la producción de moléculas sensibles a la luz en la retina, por lo que están completamente ciegos y no responden a la luz", explica Samuel W. Du, coautor y candidato a doctor en Medicina de la UC Irvine. Tras inyectar ENVLPE en el espacio subretiniano (la zona entre el epitelio pigmentario de la retina y los fotorreceptores) para corregir la mutación, los animales empezaron a responder de nuevo a los estímulos luminosos. "El grado de restauración fue asombroso", afirma Julian Geilenkeuser, coprimer autor del estudio e investigador doctoral del Instituto de Biomedicina Sintética. "Nos demostró que nuestras partículas tienen un potencial terapéutico real en un animal vivo".
En comparación con los sistemas establecidos, ENVLPE logró resultados significativamente mejores: un sistema competidor requería más de 10 veces la dosis para alcanzar efectos similares. "Nuestro objetivo era construir una herramienta que fuera a la vez útil para los investigadores y adecuada para aplicaciones en el mundo real", afirma Niklas Armbrust, también coprimer autor e investigador doctoral en el Instituto de Biomedicina Sintética. "Resolvimos cuellos de botella críticos y logramos un empaquetamiento mucho más eficiente por parte de los agentes de entrega".
Avanzar en la terapia del cáncer con células T universales
ENVLPE también podría abrir nuevas posibilidades para las terapias con células T adoptivas, en las que las células inmunitarias tomadas del paciente se modifican genéticamente en el laboratorio para que puedan reconocer y atacar específicamente a las células tumorales. En colaboración con el laboratorio de la Dra. Andrea Schmidts en el Hospital Universitario TUM, ENVLPE facilitó la eliminación selectiva de moléculas de superficie específicas que podrían desencadenar una respuesta inmunitaria cuando las células se administran a un receptor distinto del donante. Esto podría conducir al desarrollo de las llamadas células T "universales" que no necesitan personalizarse para cada paciente, lo que haría los tratamientos más accesibles y rentables.
Estas innovaciones abordan retos críticos tanto en las terapias génicas in vivo para enfermedades hereditarias genéticamente como en las terapias celulares ex vivo para el cáncer, allanando el camino para importantes avances traslacionales. "El sistema ENVLPE, altamente modular, nos acerca sustancialmente a las modificaciones genéticas precisas y a la carta de modelos celulares complejos", afirma el profesor Gil Westmeyer, director del Instituto de Biomedicina Sintética y catedrático de Ingeniería Neurobiológica de la TUM y coautor principal del estudio. "Es un ejemplo de cómo la biología sintética puede ayudar a impulsar la innovación médica".
Hacia el uso clínico
Una vez conseguida la entrega altamente eficaz de las herramientas de edición genética más comunes, el equipo pretende ahora utilizar la diversidad que se encuentra en la naturaleza, junto con los recientes avances en el diseño de proteínas asistido por IA, para aumentar la precisión de focalización restringiendo la entrega de estas herramientas únicamente a tipos específicos de células o tejidos. Para avanzar en la aplicación clínica del ENVLPE, el equipo de investigación busca financiación complementaria a través de subvenciones translacionales y colaboraciones con la industria farmacéutica. El objetivo es optimizar la tecnología para diversas aplicaciones terapéuticas y, en última instancia, ponerla a disposición de los pacientes.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Julian Geilenkeuser, Niklas Armbrust, Emily Steinmaßl, Samuel W. Du, Sebastian Schmidt, Eva Maria Hildegard Binder, Yuchun Li, Niklas Wilhelm Warsing, ... Andrea Schmidts, Arie Geerlof, Krzysztof Palczewski, Gil Gregor Westmeyer, Dong-Jiunn Jeffery Truong; "Engineered nucleocytosolic vehicles for loading of programmable editors"; Cell
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