La resistencia múltiple a los antibióticos es auxiliar de la aptitud y adaptabilidad bacterianas
El estudio arroja nueva luz sobre los sistemas que rigen la resistencia a los antibióticos y podría ayudar al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
¿Podría una red reguladora de genes en los microbios intestinales haber desarrollado su elaborada y estrechamente regulada maquinaria molecular sólo para bombear antibióticos indiscriminadamente? Investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA) demuestran que se trata de una función auxiliar. Al mantener los niveles basales de actividad genética cuando la red está en estado OFF, estos genes garantizan que las bacterias se mantengan en forma y se adapten a su entorno altamente variable en el intestino. Los resultados se publican en PNAS.
Esta es la historia de un nombre equivocado. Y de una maquinaria molecular inmensa e intrincada, estrechamente regulada como un reloj suizo. ¿O no? La red mar de genes fue descubierta y bautizada en el contexto de la resistencia múltiple a los antibióticos. Al mismo tiempo, es una de las redes reguladoras de genes más complejas de las bacterias intestinales conocidas hasta la fecha, con una intrincada interacción de genes que la activan o desactivan. Además, muestra una función génica pulsátil "con fugas" cuando supuestamente está desactivada. Entonces, ¿cómo ha llegado a existir una pieza de ingeniería de tan alta tecnología en un organismo común y corriente, y por qué se "escapa" a pesar de estar estrechamente regulada?
Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA), dirigido por Kirti Jain y Calin Guet, demostró que el sistema mar tiene una función clave sorprendente: cuando la red de genes está supuestamente desconectada. Sus impulsos coinciden aproximadamente con los ciclos de alimentación de los huéspedes, lo que ayuda a los microbios a crecer y adaptarse a su entorno en constante cambio en el intestino. "No conocemos otro mecanismo que se haya seleccionado en el estado OFF", afirma Guet, subrayando el aspecto sorprendente de los hallazgos.
¿Actividad permeable o relevancia funcional?
El sistema mar está muy estudiado en la bacteria intestinal Escherichia coli, sin duda debido a su papel en la resistencia múltiple a los antibióticos, de donde le viene el nombre. Sin embargo, a pesar de estar estrechamente regulado, sigue mostrando un nivel mensurable de expresión pulsátil en su estado OFF. "Esta observación parece contraintuitiva", afirma Jain, primer autor del estudio. "Si el sistema mar evolucionó bajo una fuerte presión selectiva para estar estrechamente controlado, ¿por qué sigue permitiendo una expresión basal de bajo nivel? ¿No debería garantizar que los genes diana se activen sólo cuando sea necesario? ¿Podría esta expresión basal desempeñar un papel adaptativo o tener una relevancia funcional?". Esta paradoja motivó a Jain, Guet y sus colaboradores del ISTA a abordar estas cuestiones fundamentales sobre la evolución y la función de la expresión génica basal en el sistema mar.
Regulación estricta y una rara señal de "inicio
Especialmente en el contexto de la regulación génica, la expresión génica basal suele pasarse por alto. Esto se debe a que se presta más atención a los estados ON u OFF de las redes genéticas que a los matices de la expresión a bajo nivel. "Trabajando en el sistema mar, llegué a apreciar su intrincado mecanismo regulador. Me interesaba especialmente el hecho de que su función más estudiada, la resistencia a los antibióticos, es sólo un aspecto de este elaborado mecanismo de relojería molecular", afirma Jain. Así, junto con Guet, el científico Robert Hauschild, el profesor Gašper Tkačik y otros colegas del ISTA, se propuso comprender la función del sistema mar más allá de los antibióticos.
Un aspecto único del sistema mar es la primera señal de inicio de la transcripción que transporta, el código que da el pistoletazo de salida a la actividad genética. El llamado "codón de inicio" tiene un código GTG (guanina-timina-guanina) poco habitual en el ADN de bacterias y otros organismos. Sin embargo, este código inusual se conserva en todos los microbios intestinales junto a E. coli al inicio de sus sistemas mar. Sospechando que este codón de inicio inusual desempeña un papel en la actividad pulsátil del sistema mar en su estado OFF, el equipo lo mutó a otras secuencias de codones de inicio. Al hacerlo, descubrieron que esta modificación genética aparentemente trivial alteraba significativamente la expresión del sistema mar, aumentándola o disminuyéndola considerablemente.
Por otra parte, el codón de inicio poco frecuente en la bacteria salvaje hacía que los pulsos de expresión se correspondieran aproximadamente con los patrones de ingesta de alimentos del huésped. Estos pulsos de actividad genética en estado OFF ayudaron a los microbios intestinales a adaptar su crecimiento a su entorno cambiante, superando a los que no tenían pulsos. "Nuestros resultados revelan que la elección de distintos codones de inicio puede ser un control genético muy eficaz para ajustar la dinámica de complejas redes reguladoras de genes", afirma Jain.
Bombas y funciones auxiliares
Una vez identificado el mecanismo molecular que probablemente dio al sistema mar una ventaja evolutiva, los investigadores sostienen que esto permitió que evolucionaran funciones auxiliares. Estas funciones auxiliares incluyen la activación de "bombas" moleculares gigantes y elaboradas para eliminar los antibióticos de las bacterias intestinales. Informes anteriores sugerían que estas bombas probablemente evolucionaron como mecanismo de protección para eliminar las toxinas ingeridas por el huésped. De hecho, estas bombas no son muy selectivas en su acción, ya que reconocen una estructura molecular muy extendida que se encuentra en muchas moléculas orgánicas. El mantenimiento de esta función resulta muy "caro" para los microbios. Por lo tanto, tenerla como función principal del sistema mar sería deletéreo para los recursos de las bacterias intestinales, es decir, para su aptitud y supervivencia.
El presente estudio arroja nueva luz sobre los sistemas que rigen la resistencia a los antibióticos y, por tanto, podría ayudar a los científicos a desarrollar estrategias terapéuticas novedosas para adoptar medidas eficaces de salud pública. Además, apoya la sugerencia anterior según la cual el sistema mar podría tratarse más de "respuestas adaptativas múltiples" que de "resistencia múltiple a los antibióticos". "Como principal enseñanza de este proyecto, me gustaría destacar la importancia de plantear preguntas fundamentales que se pasan por alto y de reexaminar las observaciones a la luz de los avances tecnológicos", afirma Jain. "Me alegro de que Calin me diera la oportunidad de explorar estas cuestiones y me apoyara a mí y al proyecto contra viento y marea. Además, contar con Robert y Gašper, con sus conocimientos interdisciplinares, cambió mi forma de enfocar el análisis". Este tipo de colaboraciones ponen de relieve la investigación diversa e interdisciplinar de ISTA".
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