Medicamentos que dan en el blanco
Queremos que los fármacos tengan un efecto cada vez más específico. La administración selectiva de fármacos es una vía prometedora: implica la liberación selectiva de principios activos en su lugar de destino para minimizar los efectos secundarios. Un equipo de investigadores vieneses ha desarrollado un método que permite atacar con precisión las células inmunitarias de la piel. Esto abre numerosas opciones de tratamiento.
La imagen muestra una célula de Langerhans. En verde la actina, en azul el núcleo y en rojo los liposomas que han sido dotados del glicomimético.
© Dongyoon Kim
Incluso el mejor medicamento es ineficaz si no llega al lugar adecuado. Una forma de conseguirlo es utilizar receptores que sólo están presentes en determinados tipos de células. "Utilizamos un receptor llamado Langerina, que es excepcionalmente adecuado para absorber y procesar sustancias y manipular células de forma selectiva. Este receptor se encuentra específicamente en las células de Langerhans, un tipo de célula inmunitaria de la piel", explica Christoph Rademacher, catedrático de Fármacos Moleculares de la Universidad de Viena.
Su equipo ha logrado desarrollar sistemas muy específicos y eficaces que se acoplan al receptor de Langerina, abriendo así posibles enfoques terapéuticos para enfermedades autoinmunes, alergias, enfermedades infecciosas o incluso vacunas contra el cáncer. Los hallazgos tienen su origen en el trabajo previo de Rademacher en el Instituto Max Planck de Potsdam, antes de que su investigación le llevara a Austria. En la actualidad, su equipo trabaja en el perfeccionamiento de los sistemas, también en el marco del proyecto de investigación "Vehículos de liberación de langerina murina basados en ligandos", financiado por el Fondo Austriaco para la Ciencia (FWF). Los resultados iniciales se están procesando para su publicación.
Nuevas vías para los principios activos
Rademacher considera que la investigación sobre sistemas de administración selectiva de fármacos es un aspecto clave del desarrollo moderno de medicamentos, tanto para los basados en las tijeras genéticas CRISPR/Cas9 como para los que actúan a nivel del ARN. "La pregunta crucial es: ¿cómo introduzco el principio activo en una célula específica sin afectar a otras células? En eso estamos trabajando", señala Rademacher.
La investigación de Rademacher se basa en el hecho de que la Langerina se activa de forma natural por ciertos azúcares. En trabajos anteriores, desarrolló un compuesto con una estructura optimizada similar al azúcar, un glicomimético, que se hace efectivo específicamente en la célula de Langerhans. "En mi investigación actual, estoy investigando qué cambios se producen en la vía que va desde la activación del receptor hasta la captación celular y el efecto dependiendo de qué sustancia de unión, es decir, qué ligandos, utilicemos", explica Rademacher.
La investigación de los sistemas de transporte dirigidos es un aspecto clave del desarrollo moderno de fármacos. Investigadores austriacos como Christoph Rademacher desempeñan un papel clave en este desarrollo. El biotecnólogo es cofundador de Cutanos GmbH para tender el puente hacia la aplicación en estudios clínicos.
"¿Cómo introducir el principio activo en una célula concreta sin afectar a otras células? En eso estamos trabajando". Christoph Rademacher
La imagen muestra una célula de Langerhans. En verde está la actina, en azul el núcleo y en rojo los liposomas a los que se ha dotado del glicomimético. © Dongyoon Kim
La investigación básica aumenta la eficacia
El desarrollo de un glicomimético es una empresa compleja. En primer lugar, los investigadores tuvieron que descifrar en detalle la estructura molecular del receptor de Langerina para identificar los sitios de unión específicos y los posibles ligandos. Para ello, el equipo de Rademacher colaboró con la Universidad Médica de Innsbruck y un grupo del Instituto de Investigación Leibniz de Farmacología Molecular de Alemania. "El desarrollo comercial de sistemas de administración dirigidos a menudo no deja tiempo para esta investigación a nivel molecular, pero proporciona conocimientos cruciales", subraya Rademacher.
Analizando ligandos prometedores en experimentos de biología celular y biofísica, el grupo de investigación vienés logró importantes avances: "Hemos desarrollado nuevos ligandos que no tienen por qué ser necesariamente glicomiméticos, sino que pueden influir específicamente en la captación de un sistema receptor de este tipo, por ejemplo en términos de velocidad de captación o reciclaje del receptor en la célula", afirma Rademacher. Sus muchos años de experiencia con las células de Langerhans son ciertamente útiles en este contexto.
Centinelas del sistema inmunitario
En el desarrollo de nuevos fármacos, el papel del sistema inmunitario es cada vez más importante, sobre todo si las inmunoterapias se dirigen a él. Las células de Langerhans son células inmunitarias especiales situadas en la capa más superficial de la piel. Rademacher está convencido de que este tipo celular tiene un gran potencial, aunque todavía se investiga poco sobre él. Las células de Langerhans tienen dos funciones principales: en primer lugar, captan los agentes patógenos cuando entran en el organismo. Esto las convierte en las primeras células infectadas cuando se transmite el VIH. Los sistemas de transporte que administran vacunas específicamente a estas células podrían ayudar al sistema inmunitario a crear una protección eficaz.
Por otro lado, las células de Langerhans actúan como centinelas del sistema inmunitario en estado de reposo. En su superficie presentan estructuras de sustancias extrañas, los llamados antígenos, y regulan la respuesta inmunitaria. Esta característica se aprovecha en enfermedades en las que las estructuras propias del organismo se identifican erróneamente como extrañas y la respuesta inmunitaria se dispara. "Cuando las células de Langerhans presentan antígenos en estado de reposo, desencadenan la tolerancia en las células T del organismo, es decir, limitan la respuesta inmunitaria contra esas estructuras", explica Rademacher. "Lo que significa que si podemos colar una estructura en las células de Langerhans sin activarlas, podríamos utilizarla para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y alergias".
Todavía al principio
Muchos sistemas de administración dirigida se encuentran aún en fase de investigación, pero ya se han logrado éxitos iniciales. "Los primeros ingredientes activos que se dirigen específicamente a las células del hígado a través de compuestos de azúcar han estado en el mercado desde 2019", dice Rademacher. Las tecnologías subyacentes emplean diversos trucos biológicos: además de los glicomiméticos, algunos se basan en nanopartículas lipídicas que contienen, por ejemplo, vacunas de ARNm, mientras que otros acoplan principios activos basados en ARN directamente a pequeños compuestos químicos, las llamadas moléculas pequeñas, que se acoplan específicamente a las células.
También se están probando aplicaciones de fármacos dirigidos al receptor de Langerina. Rademacher es uno de los implicados en tales pruebas, ya que, además de su investigación académica, es cofundador de la spin-off Cutanos, con sede en Viena. "Cutanos ya ha obtenido resultados prometedores con este enfoque en estudios con modelos animales. Ahora buscamos activamente más inversores para avanzar en los ensayos clínicos", señala Rademacher.
Sin investigación básica, estas aplicaciones no serían posibles. A la inversa, la perspectiva también ofrece grandes ventajas para la investigación académica, afirma Rademacher: "En mi laboratorio, abarcamos un amplio campo de investigación: desde la biología estructural y la síntesis de moléculas pequeñas hasta la inmunología celular en modelos animales. Para mi equipo es muy motivador ver que nuestra investigación no se queda en el laboratorio, sino que puede contribuir a ayudar a los pacientes en el futuro. Trabajamos con la vista puesta en la aplicación".
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