Cómo entra el botox en nuestras células
Un paso importante que podría ayudar a utilizar el Botox de forma aún más eficaz en el futuro, por ejemplo en la terapia del dolor
Investigadores del Centro de Ciencias de la Vida del Instituto Paul Scherrer (PSI) han identificado por primera vez cambios estructurales en la neurotoxina botulínica, botox para abreviar, que se cree que son cruciales para su captación por las células nerviosas. Esto podría significar que el efecto paralizante de esta potente neurotoxina podría utilizarse en el futuro de forma más selectiva y eficaz, por ejemplo en la terapia del dolor. El estudio se publica en la revista Nature Communications.
La toxina botulínica A1, más conocida con el nombre comercial de Botox, no sólo es un popular agente cosmético, sino también una neurotoxina bacteriana muy eficaz que -cuando se dosifica cuidadosamente- puede utilizarse como fármaco. Bloquea la transmisión de señales de los nervios a los músculos: Esto puede relajar los músculos bajo la piel, lo que en cosmética se utiliza para suavizar los rasgos faciales. También puede aliviar enfermedades causadas por calambres musculares o señales nerviosas defectuosas, como la espasticidad, la incontinencia urinaria o la desalineación de los ojos. Sin embargo, si la dosis es demasiado alta, el uso de Botox puede ser mortal debido a la parálisis de los músculos respiratorios. Esto puede ocurrir como consecuencia de una intoxicación bacteriana por carne y se denomina botulismo.
Para hacer un uso más eficaz de la toxina botulínica como fármaco, controlar con precisión su acción y ampliar el abanico de posibles aplicaciones de la toxina, los investigadores quieren entender mejor cómo entra la toxina en las células nerviosas para ejercer su efecto. Hasta ahora, poco se sabía al respecto. "Esto se debe principalmente a que no disponíamos de datos estructurales sobre el aspecto de la toxina en su forma completa cuando se une al receptor de la célula nerviosa", explica Richard A. Kammerer, del Centro de Ciencias de la Vida del ISP. Hasta ahora sólo se habían realizado estudios sobre la estructura de dominios individuales de la toxina -es decir, partes específicas de su compleja estructura molecular- y sobre la estructura de dichos dominios en complejo con el receptor o uno de sus dominios.
Observaciones a 160 grados bajo cero
Para cambiar esta situación, Kammerer y su equipo unieron fuerzas con el grupo de investigación de Volodymyr M. Korkhov. Este grupo, que trabaja en el mismo laboratorio del PSI, está especializado en determinar la estructura de las proteínas, sobre todo las de membrana. En el estudio conjunto, los investigadores observaron muestras de la neurotoxina sola y con el receptor en el llamado criomicroscopio electrónico. En la criomicroscopía electrónica, las muestras se congelan a 160 grados bajo cero sin que se formen cristales de hielo. "De este modo, la muestra conserva su estructura de forma permanente y podemos estudiarla a nuestro antojo", explica Basavraj Khanppnavar, primer autor del estudio. "Esto nos proporciona una visión especialmente precisa de la arquitectura molecular", añade su colega y también primera autora Oneda Leka.
De este modo, los investigadores determinaron tanto la estructura de toda la toxina por sí sola como la del complejo molecular de la toxina con el receptor. Lo hicieron a valores de pH bajos y neutros, como los que se encuentran en la llamada vesícula sináptica. Después de que la toxina se acople al receptor, este orgánulo celular similar a una vesícula recoge la toxina y la transporta al interior de la célula.
La forma compacta puede interactuar mejor
Resulta que el posterior descenso del valor del pH de la vesícula en maduración es crucial para el transporte de la toxina a través de la membrana de la vesícula hasta el citosol, que es la parte de la célula donde tienen lugar la mayoría de las reacciones bioquímicas y también donde la toxina ejerce su efecto. "A un pH bajo, en torno a 5,5, la toxina pasa de su forma alargada y abierta habitual a una forma esférica y compacta", explica Volodymyr Korkhov. Esto acerca los dominios cruciales de la proteína a la membrana de la vesícula. "En la forma alargada observada a un pH neutro de alrededor de 7, sin embargo, están demasiado lejos de la membrana para interactuar". En ese caso, no puede producirse la llamada translocación de la toxina desde el interior de la vesícula al citosol de la célula.
De todos los grupos de investigación que trabajan en este tema, el equipo del PSI es el primero del mundo que aporta datos estructurales de la toxina completa en complejo con el receptor antes de la translocación. "Esto nos da una idea mucho más realista de los mecanismos cruciales de la translocación", afirma Kammerer. Sin embargo, se necesitan más estudios antes de que la translocación esté completamente resuelta. "Pero con el estudio ahora publicado, ya hemos dado un paso importante que podría ayudar a utilizar la neurotoxina botulínica de forma mucho más eficaz en el futuro, por ejemplo en el tratamiento del dolor".
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