La adrenomedulina causa diabetes en personas con sobrepeso
La hormona desencadena la resistencia a la insulina en el endotelio de los vasos sanguíneos en la obesidad
Una gran parte de los aproximadamente seis millones de pacientes que padecen diabetes de tipo 2 en Alemania tienen sobrepeso. El efecto de la insulina está alterado en estos pacientes. Desde hace tiempo se busca la causa de esta resistencia a la insulina principalmente en los órganos metabólicamente activos. Investigadores del Instituto Max Planck de Investigación Cardiopulmonar de Bad Nauheim y de la Goethe-Universität de Fráncfort han demostrado ahora que los efectos de la insulina sobre la capa celular más interna de los vasos sanguíneos, el endotelio, son de gran importancia para la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el músculo. La molécula clave es la hormona adrenomedulina. Con este estudio, los investigadores esperan haber encontrado la base de un nuevo principio terapéutico para la diabetes de tipo 2. El objetivo ahora es desarrollar sustancias dirigidas específicamente a los vasos sanguíneos.
En nueve de cada diez pacientes con diabetes de tipo 2, la obesidad grave, conocida como adiposidad, conduce a la diabetes. La diabetes de tipo 2 se caracteriza porque las células del organismo ya no absorben suficiente glucosa. Como consecuencia, aumenta el nivel de glucosa en la sangre. En este proceso, la insulina pierde su efecto, al menos en parte, y se habla de resistencia a la insulina.
Para aclarar la causa de la resistencia a la insulina en pacientes adiposos, la investigación se ha centrado principalmente en órganos metabólicos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético. En las células de estos órganos hay receptores para la insulina. Sin embargo, aún no se han desarrollado enfoques terapéuticos para superar la resistencia a la insulina. Investigadores del Departamento de Farmacología del Instituto Max Planck de Investigación Cardiopulmonar y de la Goethe-Universität investigaron en un estudio el papel de la capa celular más interna de los vasos sanguíneos, el endotelio, en el desarrollo de la diabetes tipo 2 junto con la obesidad.
Aunque se sabía que los receptores de insulina también están presentes en las células endoteliales, hasta ahora se había subestimado su importancia en el desarrollo de la diabetes. "Cuando la insulina se acopla a su receptor en el endotelio y lo activa, se produce una expansión de los vasos sanguíneos y una mayor permeabilidad de la pared vascular para la insulina. Como resultado, la glucosa y la insulina pueden entrar mejor en los órganos metabólicos, como el hígado y el músculo", explica Haaglim Cho, primer autor del estudio.
El estudio realizado por los investigadores del Bad Nauheimer ha demostrado ahora por primera vez que este mecanismo puede verse alterado en caso de obesidad grave. En ratones que se volvieron obesos mediante una dieta especialmente rica en calorías, se desarrolló resistencia a la insulina al cabo de un tiempo, explica Cho más adelante. "Pudimos identificar como causa una menor actividad de los receptores de insulina en el endotelio". Los resultados sugieren que la resistencia a la insulina en el endotelio conduce a una reducción del efecto de la insulina en todo el organismo, ya que los dos mecanismos por los que la insulina entra en los órganos metabólicos se ven entonces perjudicados.
Pero, ¿cuál es la causa del desarrollo de la resistencia a la insulina en el endotelio? Otros experimentos llevaron a los investigadores hasta la adrenomedulina. Esta hormona se libera en la sangre a partir de las células grasas, sobre todo en las personas con sobrepeso. "Encontramos un efecto comparable en ratones obesos, a saber, que el nivel de adrenomedullina en la sangre aumenta significativamente. Además, otra proteína, el factor H del complemento, está elevada en la sangre tanto de ratones como de humanos con obesidad. Nuestro estudio demostró que ambos factores potencian su efecto sobre el receptor de insulina", explica Cho.
El receptor de adrenomedulina inhibe el receptor de insulina
El efecto del aumento de las concentraciones de adrenomedulina y factor H del complemento sobre la actividad de la insulina se demostró en estudios con ratones: Ambos factores activan el receptor de adrenomedulina en el endotelio de forma sinérgica, es decir, potencian mutuamente su efecto. A su vez, el receptor de adrenomedulina activado inhibe fuertemente el receptor de insulina. Como resultado, se reduce el efecto de la insulina. "Pudimos confirmar este hallazgo en ratones sanos de peso normal a los que administramos adrenomedulina. Esto también provocó resistencia a la insulina", afirma Cho. Por el contrario, los ratones en los que se bloqueó temporalmente la producción de adrenomedulina o la activación del receptor endotelial de adrenomedulina mediante intervención genética mostraron un metabolismo insulínico normal, incluso cuando eran obesos.
Stefan Offermanns, Director del Departamento de Farmacología, resume las conclusiones del estudio: "Nuestros datos muestran los efectos de la insulina en los vasos sanguíneos y lo importante que es el efecto de la insulina en los vasos sanguíneos para los efectos sistémicos de la insulina". Sobre todo, el estudio revela un mecanismo por el cual la resistencia sistémica a la insulina de una diabetes de tipo 2 desencadenada por la obesidad se basa en gran medida en la resistencia a la insulina en el sistema vascular. "Esperamos que con la mejor comprensión de la diabetes de tipo 2 causada por la adiposidad se haya dado un primer paso hacia el desarrollo de nuevas sustancias que puedan tratar la diabetes de tipo 2", explica Offermanns."
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Publicación original
Haaglim Cho, Chien-Cheng Lai, Rémy Bonnavion, Mohamad Wessam Alnouri, ShengPeng Wang, Kenneth Anthony Roquid, Haruya Kawase, Diana Campos, Min Chen, Lee S. Weinstein, Alfredo Martínez, Mario Looso, Miloslav Sanda, Stefan Offermanns; "Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes"; Science, Volume 387
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