Tecnología CRISPR-Cas: investigadores del ETH han descubierto un grave efecto secundario
Una molécula diseñada para hacer más eficiente el proceso destruye partes del genoma
La edición del genoma con diversos complejos de moléculas CRISPR-Cas ha progresado rápidamente en los últimos años. Cientos de laboratorios de todo el mundo trabajan ya para poner estas herramientas en uso clínico y avanzan continuamente en su desarrollo.
Las herramientas CRISPR-Cas permiten a los investigadores modificar bloques individuales de material genético de forma precisa y selectiva. Las terapias génicas basadas en este tipo de edición ya se utilizan para tratar enfermedades hereditarias, combatir el cáncer y crear cultivos resistentes a la sequía y el calor.
Inicio de la reparación
El complejo molecular CRISPR-Cas9, también conocido como tijeras genéticas, es la herramienta más utilizada por los científicos de todo el mundo. Corta el ADN de doble cadena en el lugar exacto en el que el material genético necesita ser modificado. Esto contrasta con los nuevos métodos de edición genética, que no cortan la doble cadena.
El corte activa dos mecanismos naturales de reparación que la célula utiliza para reparar tales daños: uno rápido pero impreciso que reconecta sólo los extremos del ADN cortado, y otro lento y preciso que no se activa en todos los casos. Este último requiere una plantilla copiable para que la reparación vuelva a unir con precisión el ADN en el lugar del corte.
La variante lenta se denomina reparación dirigida por homología. Los investigadores quieren utilizar este método de reparación porque permite la integración precisa de segmentos individuales de ADN en una región genética deseada. El método es muy flexible y puede utilizarse para reparar distintos genes de enfermedades. "En principio, podría utilizarse para curar cualquier enfermedad", afirma Jacob Corn, catedrático de Biología Genómica de la ETH Zürich.
Aumentar la eficacia con una molécula
Para conseguir que la célula utilice la reparación dirigida por homología, los investigadores empezaron a utilizar recientemente una molécula llamada AZD7648, que bloquea la reparación rápida y obliga a la célula a utilizar la reparación dirigida por homología. Se espera que este enfoque acelere el desarrollo de terapias génicas más eficaces. Los estudios iniciales con estas nuevas terapias han sido buenos. Demasiado buenos para ser verdad, según parece.
Un grupo de investigación dirigido por Jacob Corn acaba de descubrir que el uso del AZD7648 tiene graves efectos secundarios. El estudio acaba de publicarse en la revista Nature Biotechnology.
Cambios genéticos masivos
Aunque el AZD7648 promueve la reparación precisa y, por tanto, la edición precisa de genes mediante el sistema CRISPR-Cas9, tal y como se esperaba, en una proporción significativa de células esto ha provocado cambios genéticos masivos en una parte del genoma que se esperaba modificar sin dejar cicatrices. Los investigadores de la ETH descubrieron que estos cambios se traducían en la simple eliminación de miles y miles de bloques de construcción del ADN, conocidos como bases. Incluso se rompieron brazos cromosómicos enteros. Esto hace que el genoma sea inestable, con consecuencias impredecibles para las células editadas mediante la técnica.
"Cuando analizamos el genoma en los lugares donde se había editado, parecía correcto y preciso. Pero cuando analizamos el genoma de forma más amplia, observamos cambios genéticos masivos. Estos cambios no se observan cuando sólo se analiza la sección corta editada y su entorno inmediato", explica Grégoire Cullot, investigador postdoctoral del grupo de Corn y primer autor del estudio.
La magnitud de los daños es grande
La magnitud de los efectos negativos sorprendió a los investigadores. De hecho, sospechan que aún no tienen una imagen completa de la magnitud de los daños porque al analizar las células modificadas no observaron todo el genoma, sino sólo regiones parciales.
Por tanto, se necesitan nuevas pruebas, enfoques y normativas para aclarar el alcance y el potencial del daño.
La molécula AZD7648 no es desconocida. Actualmente se encuentra en ensayos clínicos como posible tratamiento contra el cáncer.
"Sin embargo, pedimos precaución en el uso de esta molécula para la edición del genoma. Se necesitan pruebas a mayor escala para averiguar cómo reacciona el genoma a la edición con esta molécula", Grégoire Cullo.
Pero, ¿cómo se dieron cuenta del problema los investigadores del ETH? En otros estudios, los investigadores demostraron la gran eficacia y precisión de la edición genética CRISPR-Cas9 cuando se añade AZD7648. "Esto nos hizo sospechar, así que nos fijamos más", explica Jacob Corn.
Los investigadores de la ETH analizaron entonces la secuencia de bloques de construcción de ADN no sólo alrededor del lugar editado, sino también en el entorno más amplio. Descubrieron estos efectos secundarios no deseados y catastróficos causados por el uso del AZD7648.
Su estudio es el primero en describir estos efectos secundarios. Otros grupos de investigación también los han investigado y respaldan los hallazgos de los investigadores de la ETH. También pretenden publicar sus resultados. "Somos los primeros en decir que no todo es maravilloso", afirma Corn. "Para nosotros es un revés importante porque, como otros científicos, esperábamos utilizar la nueva técnica para acelerar el desarrollo de terapias génicas".
El principio de algo nuevo
No obstante, Corn afirma que éste no es el final, sino el principio de nuevos avances en la edición de genes mediante técnicas CRISPR-Cas. "El desarrollo de cualquier tecnología nueva es un camino pedregoso. Un tropiezo no significa que abandonemos la tecnología".
Quizá sea posible evitar el peligro utilizando en el futuro no sólo una molécula para promover la HDR, sino un cóctel de distintas sustancias. "Hay muchos candidatos posibles. Ahora tenemos que averiguar de qué componentes tendría que constar ese cóctel para no dañar el genoma."
Las terapias génicas basadas en el sistema CRISPR-Cas ya se han utilizado con éxito en la práctica clínica. En los últimos años, por ejemplo, un centenar de pacientes aquejados de la enfermedad hereditaria anemia falciforme han sido tratados con terapias basadas en CRISPR-Cas, sin AZD7648. "Todos los pacientes se consideran curados y no presentan efectos secundarios", afirma Corn. "Así que soy optimista y creo que las terapias génicas de este tipo se generalizarán. La cuestión es qué enfoque es el adecuado y qué tenemos que hacer para que la técnica sea segura para el mayor número posible de pacientes."
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Publicación original
Grégoire Cullot, Eric J. Aird, Moritz F. Schlapansky, Charles D. Yeh, Lilly van de Venn, Iryna Vykhlyantseva, Susanne Kreutzer, Dominic Mailänder, Bohdan Lewków, Julia Klermund, Christian Montellese, Martina Biserni, Florian Aeschimann, Cédric Vonarburg, Helmuth Gehart, Toni Cathomen, Jacob E. Corn; "Genome editing with the HDR-enhancing DNA-PKcs inhibitor AZD7648 causes large-scale genomic alterations"; Nature Biotechnology, 2024-11-27
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