El uso de "tijeras genéticas" conlleva riesgos
El estudio aporta información valiosa para el desarrollo de terapias de edición genética
Las tijeras moleculares CRISPR pueden revolucionar el tratamiento de las enfermedades genéticas. Esto se debe a que pueden utilizarse para corregir secciones defectuosas específicas del genoma. Pero, por desgracia, hay un inconveniente: en determinadas condiciones, la reparación puede dar lugar a nuevos defectos genéticos, como en el caso de la enfermedad granulomatosa crónica. Así lo ha comunicado un equipo de investigadores básicos y médicos del programa de investigación clínica ImmuGene de la Universidad de Zúrich (UZH).
La enfermedad granulomatosa crónica es una rara enfermedad hereditaria que afecta aproximadamente a una de cada 120.000 personas. La enfermedad deteriora el sistema inmunitario y hace que los pacientes sean propensos a infecciones graves e incluso mortales. Está causada por la ausencia de dos letras, llamadas bases, en la secuencia de ADN del gen NCF1. Este error provoca la incapacidad de producir un complejo enzimático que desempeña un papel importante en la defensa inmunitaria contra bacterias y mohos.
La herramienta CRISPR funciona...
El equipo de investigadores ha logrado utilizar el sistema CRISPR para insertar las letras que faltaban en el lugar correcto. Realizaron los experimentos en cultivos celulares de células inmunitarias que tenían el mismo defecto genético que las personas con enfermedad granulomatosa crónica. "Se trata de un resultado prometedor para el uso de la tecnología CRISPR con el fin de corregir la mutación subyacente a esta enfermedad", afirma la directora del equipo, Janine Reichenbach, profesora de terapia génica somática del Hospital Infantil Universitario de Zúrich y del Instituto de Medicina Regenerativa de la UZH.
... pero, por desgracia, no es perfecto
Curiosamente, sin embargo, algunas de las células reparadas mostraban ahora nuevos defectos. Faltaban secciones enteras del cromosoma donde se había realizado la reparación. La razón es la especial constelación genética del gen NCF1: está presente tres veces en el mismo cromosoma, una como gen activo y dos en forma de pseudogenes. Éstos tienen la misma secuencia que el NCF1 defectuoso y normalmente no se utilizan para formar el complejo enzimático.
Las tijeras moleculares de CRISPR no pueden distinguir entre las distintas versiones del gen y, por tanto, cortan ocasionalmente la cadena de ADN en varios puntos del cromosoma: tanto en el gen NCF1 activo como en los pseudogenes. Cuando las secciones se vuelven a unir posteriormente, segmentos enteros del gen pueden estar desalineados o faltar. Las consecuencias médicas son impredecibles y, en el peor de los casos, contribuyen al desarrollo de leucemia. "Esto exige precaución a la hora de utilizar la tecnología CRISPR en un entorno clínico", afirma Reichenbach.
Se busca un método más seguro
Para minimizar el riesgo, el equipo probó varios enfoques alternativos, incluidas versiones modificadas de los componentes CRISPR. También estudiaron el uso de elementos protectores que redujeran la probabilidad de que las tijeras genéticas cortaran el cromosoma en varios sitios simultáneamente. Por desgracia, ninguna de estas medidas pudo evitar por completo los efectos secundarios no deseados.
"Este estudio pone de relieve tanto los aspectos prometedores como los problemáticos de las terapias basadas en CRISPR", afirma Martin Jinek, coautor del estudio y profesor del Departamento de Bioquímica de la UZH. Según Jinek, el estudio aporta información valiosa para el desarrollo de terapias de edición genética contra la enfermedad granulomatosa crónica y otros trastornos hereditarios. "Sin embargo, se necesitan más avances tecnológicos para que el método sea más seguro y eficaz en el futuro".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Federica Raimondi, Kah Mun Siow, Dominik Wrona, Carla Fuster-García, Oleksandr Pastukhov, Michael Schmitz, Katja Bargsten, Lucas Kissling, Daan C. Swarts, Geoffroy Andrieux, Toni Cathomen, Ute Modlich, Martin Jinek, Ulrich Siler, Janine Reichenbach; "Gene editing of NCF1 loci is associated with homologous recombination and chromosomal rearrangements"; Communications Biology, Volume 7, 2024-10-9
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