Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento del microARN

La información almacenada en nuestros cromosomas puede compararse a un manual de instrucciones para todas las células de nuestro cuerpo. Cada célula contiene los mismos cromosomas, por lo que cada célula contiene exactamente el mismo conjunto de genes y exactamente el mismo conjunto de instrucciones. Sin embargo, los distintos tipos de células, como las musculares y las nerviosas, tienen características muy distintas. ¿Cómo surgen estas diferencias? La respuesta está en la regulación de los genes, que permite a cada célula seleccionar sólo las instrucciones pertinentes. Esto garantiza que sólo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo celular.

Victor Ambros y Gary Ruvkun se interesaron por cómo se desarrollan los distintos tipos celulares. Descubrieron los microARN, una nueva clase de diminutas moléculas de ARN que desempeñan un papel crucial en la regulación de los genes. Su revolucionario descubrimiento reveló un principio completamente nuevo de regulación génica que resultó ser esencial para los organismos pluricelulares, incluido el ser humano. Ahora se sabe que el genoma humano codifica más de mil microARN. Su sorprendente descubrimiento reveló una dimensión totalmente nueva de la regulación génica. Los microARN están demostrando su importancia fundamental para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos.

Regulación esencial

El Premio Nobel de este año se centra en el descubrimiento de un mecanismo regulador vital utilizado en las células para controlar la actividad de los genes. La información genética pasa del ADN al ARN mensajero (ARNm), mediante un proceso llamado transcripción, y de ahí a la maquinaria celular para la producción de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se fabriquen de acuerdo con las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN. Desde mediados del siglo XX, varios de los descubrimientos científicos más fundamentales han explicado cómo funcionan estos procesos.

Nuestros órganos y tejidos están formados por muchos tipos de células diferentes, todas ellas con idéntica información genética almacenada en su ADN. Sin embargo, estas células diferentes expresan conjuntos únicos de proteínas. ¿Cómo es posible? La respuesta está en la regulación precisa de la actividad de los genes, de modo que sólo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo específico de célula. Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, las células intestinales y los distintos tipos de células nerviosas realicen sus funciones especializadas. Además, la actividad de los genes debe ajustarse continuamente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y nuestro entorno. Si la regulación de los genes no funciona correctamente, pueden aparecer enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. Por ello, comprender la regulación de la actividad génica ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.

En los años sesenta, se demostró que unas proteínas especializadas, conocidas como factores de transcripción, pueden unirse a regiones específicas del ADN y controlar el flujo de información genética determinando qué ARNm se producen. Desde entonces, se han identificado miles de factores de transcripción, y durante mucho tiempo se creyó que se habían resuelto los principios fundamentales de la regulación génica. Sin embargo, en 1993, los galardonados con el Nobel de este año publicaron hallazgos inesperados que describían un nuevo nivel de regulación génica, que resultó ser muy significativo y conservado a lo largo de la evolución.

La investigación sobre un pequeño gusano conduce a un gran avance

A finales de la década de 1980, Victor Ambros y Gary Ruvkun fueron becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, galardonado con el Premio Nobel en 2002, junto a Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz estudiaron un gusano redondo relativamente modesto, C. elegans, de 1 mm de longitud. A pesar de su pequeño tamaño, C. elegans posee muchos tipos celulares especializados, como células nerviosas y musculares, que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos pluricelulares. Ambros y Ruvkun se interesaron por los genes que controlan el momento de activación de los distintos programas genéticos, garantizando que los diversos tipos celulares se desarrollen en el momento adecuado. Estudiaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que presentaban defectos en el momento de activación de los programas genéticos durante el desarrollo. Los galardonados querían identificar los genes mutados y comprender su función. Ambros había demostrado anteriormente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se producía la actividad del lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad de lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estos mutantes y su posible relación y se propusieron resolver estos misterios.

Tras su investigación postdoctoral, Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en su recién creado laboratorio de la Universidad de Harvard. Un mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado. El gen lin-4 producía una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de código para la producción de proteínas. Estos sorprendentes resultados sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era el responsable de inhibir lin-14. ¿Cómo podría funcionar esto?

Al mismo tiempo, Gary Ruvkun investigó la regulación del gen lin-14 en su recién creado laboratorio del Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard. A diferencia de cómo se conocía entonces el funcionamiento de la regulación génica, Ruvkun demostró que no es la producción de ARNm de lin-14 lo que es inhibido por lin-4. La regulación parecía producirse en un momento posterior a la producción de ARNm. Al parecer, la regulación se produce en una fase posterior del proceso de expresión génica, mediante la interrupción de la producción de proteínas. Los experimentos también revelaron un segmento en el ARNm de lin-14 que era necesario para su inhibición por lin-4. Los dos galardonados compararon sus hallazgos, lo que dio lugar a un descubrimiento revolucionario. La secuencia corta de lin-4 coincidía con secuencias complementarias en el segmento crítico del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron otros experimentos que demostraron que el microARN lin-4 desactiva el lin-14 al unirse a las secuencias complementarias de su ARNm, bloqueando la producción de la proteína lin-14. Se había descubierto un nuevo principio de regulación génica, mediado por un tipo de ARN desconocido hasta entonces, ¡el microARN! Los resultados se publicaron en 1993 en dos artículos de la revista Cell.

Los resultados publicados fueron recibidos inicialmente con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación génica se consideraba una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. Esa percepción cambió en el año 2000, cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia del lin-4, el gen let-7 estaba muy conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó un gran interés y en los años siguientes se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy sabemos que hay más de mil genes de microARN diferentes en los seres humanos y que la regulación génica por microARN es universal entre los organismos pluricelulares.

Además de la cartografía de nuevos microARN, los experimentos de varios grupos de investigación dilucidaron los mecanismos de producción de microARN y su entrega a secuencias diana complementarias en ARNm regulados. La unión del microARN conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas o a la degradación del ARNm. Curiosamente, un solo microARN puede regular la expresión de muchos genes diferentes y, a la inversa, un solo gen puede estar regulado por múltiples microARN, coordinando y ajustando así redes enteras de genes.

La maquinaria celular para producir microARN funcionales también se emplea para producir otras pequeñas moléculas de ARN tanto en plantas como en animales, por ejemplo como medio de protección de las plantas contra las infecciones víricas. Andrew Z. Fire y Craig C. Mello, galardonados con el Premio Nobel en 2006, describieron el ARN de interferencia, por el que se inactivan moléculas específicas de ARNm añadiendo ARN de doble cadena a las células.

ARN minúsculos de gran importancia fisiológica

La regulación génica por microARN, revelada por primera vez por Ambros y Ruvkun, lleva funcionando cientos de millones de años. Este mecanismo ha permitido la evolución de organismos cada vez más complejos. Sabemos por la investigación genética que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. Una regulación anormal por microARN puede contribuir al cáncer, y en humanos se han detectado mutaciones en genes que codifican microARN, causantes de afecciones como pérdida auditiva congénita, trastornos oculares y esqueléticos. Las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la producción de microARN dan lugar al síndrome DICER1, un síndrome raro pero grave vinculado al cáncer en diversos órganos y tejidos.

El descubrimiento seminal de Ambros y Ruvkun en el pequeño gusano C. elegans fue inesperado y reveló una nueva dimensión de la regulación génica, esencial para todas las formas de vida complejas.