Los PFAS influyen en el desarrollo y el funcionamiento del cerebro
Un estudio descubre el mecanismo de acción con un nuevo método de ensayo
Algunas sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS) son poco degradables y también se conocen como "sustancias químicas para siempre". Afectan negativamente a la salud y pueden provocar daños hepáticos, obesidad, trastornos hormonales y cáncer. Un equipo de investigación del Centro Helmholtz de Investigación Medioambiental (UFZ) ha investigado los efectos de las PFAS en el cerebro. Utilizando una combinación de modernos métodos de biología molecular y el modelo del pez cebra, los investigadores revelaron el mecanismo de acción e identificaron los genes implicados. Estos genes también están presentes en los seres humanos. El procedimiento de ensayo desarrollado en el UFZ podría utilizarse para evaluar el riesgo de otras sustancias químicas neurotóxicas. El estudio se ha publicado recientemente en Environmental Health Perspectives.
Debido a sus propiedades especiales -resistencia al calor, repelencia al agua y a la grasa, y gran durabilidad-, los PFAS se utilizan en muchos productos cotidianos (por ejemplo, cosméticos, ropa de exterior y utensilios de cocina recubiertos). Pero son precisamente estas propiedades las que los hacen tan problemáticos. "Como algunos PFAS son químicamente estables, se acumulan en el medio ambiente y entran en nuestro organismo a través del aire, el agua potable y los alimentos", explica la toxicóloga de la UFZ Prof. Dra. Tamara Tal. Incluso con un consumo cuidadoso, es casi imposible evitar este grupo de sustancias, que se produce desde la década de 1950 y ahora incluye miles de compuestos diferentes. "Hay una gran necesidad de investigación, sobre todo a la hora de desarrollar sistemas de ensayo rápidos, fiables y rentables para evaluar los riesgos de la exposición a los PFAS", afirma Tal. Hasta ahora, las consecuencias para el medio ambiente y la salud han sido difíciles de evaluar.
En su estudio actual, los investigadores estudiaron cómo afecta la exposición a los PFAS al desarrollo del cerebro. Para ello, utilizaron el modelo del pez cebra, de uso frecuente en la investigación toxicológica. Una de las ventajas de este modelo es que alrededor del 70% de los genes del pez cebra(Danio rerio) también se encuentran en los seres humanos. Por tanto, es probable que los resultados del modelo del pez cebra puedan trasladarse a los humanos. En sus experimentos, los investigadores expusieron al pez cebra a dos sustancias del grupo de los PFAS (PFOS y PFHxS), que tienen una estructura similar. A continuación, los investigadores utilizaron métodos de biología molecular y bioinformática para investigar qué genes del cerebro de las larvas de pez expuestas a PFAS estaban alterados en comparación con los peces de control, que no fueron expuestos. "En los peces cebra expuestos a PFAS, el grupo de genes del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (ppar), que también está presente de forma ligeramente modificada en los seres humanos, estaba especialmente activo", afirma Sebastian Gutsfeld, estudiante de doctorado en la UFZ y primer autor del estudio. "Los estudios de toxicidad han demostrado que este es el caso como resultado de la exposición a PFAS - aunque en el hígado. Ahora también hemos podido demostrarlo en el cerebro".
Pero, ¿qué consecuencias tiene una actividad alterada de los genes ppar desencadenada por la exposición a los PFAS para el desarrollo cerebral y el comportamiento de las larvas de pez cebra? Los investigadores lo investigaron en otros estudios con el modelo del pez cebra. Utilizaron el método CRISPR/Cas9, también conocido como tijeras genéticas. "Usando tijeras genéticas, pudimos cortar selectivamente genes ppar individuales o varios e impedir que funcionaran con normalidad", explica Gutsfeld. "Queríamos averiguar qué genes ppar están directamente relacionados con un cambio en el comportamiento larvario desencadenado por la exposición a PFAS". La prueba del mecanismo subyacente se aportó directamente. A diferencia de los peces cebra genéticamente inalterados, los peces knockdown en los que se utilizaron las tijeras genéticas no debían mostrar ningún cambio de comportamiento tras la exposición a PFAS.
Los dos criterios de valoración del comportamiento
En una serie de experimentos, los investigadores expusieron continuamente al pez cebra a PFOS o PFHxS durante su fase inicial de desarrollo, entre el primer y el cuarto día, y en otra serie de experimentos sólo el quinto día. Al quinto día, los investigadores observaron el comportamiento natatorio. Para ello utilizaron dos criterios de valoración distintos. En uno de ellos, se midió la actividad natatoria durante una fase oscura prolongada. Los peces expuestos a PFAS nadaron más que los no expuestos, tanto si habían estado expuestos continuamente a PFAS durante el desarrollo del cerebro como poco antes de la prueba de comportamiento. Curiosamente, la hiperactividad sólo estaba presente cuando la sustancia química estaba presente. Cuando los investigadores eliminaron los PFOS o PFHxS, la hiperactividad remitió. En el segundo criterio de valoración, se midió la respuesta de sobresalto tras un estímulo oscuro. "En los peces cebra expuestos a PFOS durante cuatro días, observamos un comportamiento natatorio hiperactivo en respuesta al estímulo", dice Gutsfeld. En cambio, los peces cebra expuestos sólo a PFOS o PFHxS el quinto día no tuvieron una respuesta de sobresalto hiperactiva.
Basándose en estas respuestas, los investigadores concluyen que la exposición a los PFOS está asociada a consecuencias anormales, sobre todo durante las fases sensibles del desarrollo del cerebro. Utilizando peces cebra knockdown, los investigadores identificaron dos genes del grupo ppar que median en el comportamiento desencadenado por los PFOS.
"Como estos genes también están presentes en los seres humanos, es posible que los PFAS también tengan los mismos efectos en los humanos", concluye Tal. Los científicos que trabajan con Tal quieren investigar los efectos neuroactivos de otros PFAS en futuros proyectos de investigación y ampliar el método para que pueda utilizarse en última instancia para evaluar el riesgo de las sustancias químicas en el medio ambiente, incluidos los PFAS.
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Publicación original
Sebastian Gutsfeld, Leah Wehmas, Ifeoluwa Omoyeni, Nicole Schweiger, David Leuthold, Paul Michaelis, Xia Meng Howey, Shaza Gaballah, Nadia Herold, ... Wibke Busch, Stefan Scholz, Jana Schor, Tamara Tal; "Investigation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Genes as Requirements for Visual Startle Response Hyperactivity in Larval Zebrafish Exposed to Structurally Similar Per- and Polyfluoroalkyl Substances (PFAS)"; Environmental Health Perspectives, Volume 132
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