Cómo las bacterias adhieren sus capas de invisibilidad a las defensas inmunitarias
Punto de partida de nuevos fármacos antibacterianos
Las bacterias tienen diferentes estrategias para protegerse. Algunos patógenos bacterianos se rodean de una cubierta formada por muchas cadenas de azúcar muy juntas, también conocidas como polímeros capsulares. Esto protege a las bacterias de la desecación y el estrés físico. Además, la cápsula hace que los patógenos sean invisibles para las propias defensas de nuestro organismo, por así decirlo, y les ayuda a sobrevivir en el cuerpo. Impedir la formación de la cápsula debilitaría considerablemente a las bacterias. Las enzimas que construyen esas cápsulas son, por tanto, objetivos potenciales de fármacos y valiosas herramientas biotecnológicas para la producción de vacunas. A pesar de su importancia, aún se desconoce cómo se fijan a la membrana bacteriana los polímeros de la cápsula, que difieren mucho según el tipo de bacteria.
"Cadena de anclaje" y enzimas descifradas
Una molécula de ácido graso se sitúa en la propia membrana a modo de "ancla". La pieza intermedia, es decir, el enlazador que conecta el ancla y la cápsula, ha sido identificada ahora por un equipo internacional dirigido por el Dr. Timm Fiebig, jefe del grupo de trabajo "Glicobioquímica microbiana y desarrollo de vacunas" del Instituto de Bioquímica Clínica de la Facultad de Medicina de Hannover (MHH). Los investigadores no sólo han logrado describir con precisión este denominado enlazador en un grupo más amplio de patógenos bacterianos, sino también caracterizar las enzimas denominadas transferasas de transición que producen el enlazador. Gracias a esta descripción inicial, ahora pueden utilizarse como posibles estructuras diana para el desarrollo de agentes antibacterianos y como herramientas de síntesis para el desarrollo de vacunas. El trabajo se ha publicado en la revista "Nature Chemical Biology".
Las enzimas formadoras de cápsulas amplían la cadena de enlaces
Las llamadas polimerasas capsulares, que producen las diferentes cápsulas de polisacáridos, también desempeñan un papel importante en la formación de la cadena. "La polimerasa reconoce el enlazador y puede extenderlo", explica el Dr. Fiebig. Los investigadores también pudieron aclarar este paso en la vía biosintética capsular. Utilizando un dispositivo especial de cromatografía, pudieron purificar las enzimas y el enlazador, examinar su estructura y reproducir la síntesis de la cápsula en un tubo de ensayo. "Esto demostró que las transferasas de transición estimulan a la cápsula polimerasa a formar cadenas de azúcar especialmente largas, que presumiblemente protegen a la bacteria de forma aún más eficaz", señala el bioquímico. El grupo de Fiebig ya había podido demostrar cómo las polimerasas capsulares construyen la cápsula bacteriana en estudios anteriores, incluso para la bacteria Haemophilus influenzae tipo b (Hib), causante de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, pero también de enfermedades más graves como la infección del oído medio, la meningitis o la intoxicación sanguínea.
Punto de partida para nuevos fármacos antibacterianos
Además del potencial uso biotecnológico de las enzimas, el trabajo también es importante para la investigación básica sobre la producción de cápsulas. "Por un lado, hemos podido demostrar que las transferasas de transición se dan en regiones conservadas del genoma bacteriano, es decir, que sus genes se encuentran siempre en el mismo lugar del genoma, independientemente de la especie bacteriana", explica la Dra. Christa Litschko, científica del instituto y primera autora del estudio. "Por otra parte, hemos descubierto que el enlazador es estructuralmente distinto del polímero capsular, en contra de lo que se suponía hasta ahora". Estas observaciones ayudarán a encontrar más candidatos de esta clase de enzimas que crean conexiones entre la membrana externa de la bacteria y su cápsula.
Dado que distintos tipos de bacterias pueden utilizar el mismo método para producir la cadena de anclaje, éste podría ser un punto de partida para fármacos que, como los antibióticos, puedan utilizarse contra varias cepas de bacterias. En su investigación, los científicos han encontrado similitudes en el diseño y la construcción del enlazador en varios patógenos que pueden causar meningitis e infecciones del tracto urinario, por ejemplo. "Inactivando las enzimas que construyen el enlazador, podríamos impedir la adhesión y la formación de la cubierta de la cápsula, dejando a la bacteria indefensa frente al ataque del sistema inmunitario", subraya el Dr. Fiebig. "Sin embargo, aún queda mucho por investigar antes de llegar a ese punto".
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Publicación original
Christa Litschko, Valerio Di Domenico, Julia Schulze, Sizhe Li, Olga G. Ovchinnikova, Thijs Voskuilen, Andrea Bethe, Javier O. Cifuente, Alberto Marina, Insa Budde, Tim A. Mast, Małgorzata Sulewska, Monika Berger, Falk F. R. Buettner, Todd L. Lowary, Chris Whitfield, Jeroen D. C. Codée, Mario Schubert, Marcelo E. Guerin, Timm Fiebig; "Transition transferases prime bacterial capsule polymerization"; Nature Chemical Biology, 2024-7-1
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