Triturar para planificar: reciclaje de proteínas para la defensa inmunitaria
"Si sabemos cómo genera el proteasoma los inmunopéptidos, podremos predecir el empalme peptídico. En el futuro, estas predicciones podrían, a su vez, ayudar a desarrollar vacunas novedosas contra el cáncer o las enfermedades infecciosas"
El sistema de desecho de las células vivas, el proteasoma, no sólo tritura las proteínas en desuso o dañadas. También ayuda al sistema inmunitario a reconocer células infectadas por virus o cancerosas mediante la producción de fragmentos de proteínas, los llamados inmunopéptidos. En el marco de una colaboración internacional, investigadores dirigidos por Juliane Liepe, del Instituto Max Planck (MPI) de Ciencias Multidisciplinares, han simulado en el laboratorio la degradación de proteínas por el proteasoma y han identificado y cuantificado los péptidos así producidos. En el futuro, el conjunto de datos resultante podría ayudar a predecir inmunopéptidos y desarrollar nuevas vacunas contra enfermedades infecciosas o el cáncer.
Mediante innovadores programas informáticos y experimentos bioquímicos, los investigadores identificaron y cuantificaron los fragmentos que el triturador de basura celular -el proteasoma- genera y también reensambla durante el reciclaje de proteínas.
Hanna Rötschke, Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences
La economía circular y el reciclaje, temas candentes en el mundo actual. Las células vivas ya han perfeccionado lo que a menudo no funciona bien en nuestra vida cotidiana: El proteasoma -la planta de reciclaje celular- descompone las proteínas que ya no son necesarias o son defectuosas. Los péptidos resultantes pueden utilizarse como componentes de nuevas proteínas o llevarse a la superficie celular, donde sirven de "señales" para nuestro sistema inmunitario. Algunas células inmunitarias comprueban si estos péptidos son endógenos o extraños. "Reconocen los péptidos desconocidos y saben: ¡Aquí pasa algo! De este modo, las células de nuestro sistema inmunitario pueden distinguir entre células sanas y células infectadas o cancerosas", explica Juliane Liepe, jefa del grupo de investigación del MPI de Ciencias Multidisciplinares. El sistema inmunitario puede entonces destruir las células infectadas o cancerosas.
El reciclaje en el punto de mira
Sin embargo, el proteasoma no sólo descompone las proteínas en péptidos más pequeños. También puede volver a ensamblar varios de ellos. Este proceso se denomina empalme peptídico. Un número considerable de los péptidos que se presentan al sistema inmunitario son variantes empalmadas de este tipo.
El grupo de investigación de Biología Cuantitativa y de Sistemas de Liepe está especialmente interesado en saber qué péptidos empalmados contribuyen a la defensa inmunitaria y según qué reglas los genera el proteasoma. "Por ejemplo, si conocemos los péptidos tumorales empalmados que las células cancerosas presentan al sistema inmunitario, quizá sea posible utilizarlos para inmunoterapias en el futuro. Para ello, necesitamos saber qué péptidos concretos produce el proteasoma y qué significado tienen", explica el bioinformático.
Para comprender mejor el proceso de empalme peptídico, los investigadores utilizaron experimentos de laboratorio para demostrar cómo el proteasoma degrada proteínas enteras y determinaron cualitativa y cuantitativamente los péptidos producidos. Para este amplio proyecto, el equipo de investigación colaboró estrechamente con científicos del Instituto Francis Crick y el King's College de Londres (Reino Unido), la Universidad Nacional de Singapur y equipos dirigidos por Stefan Becker, Ashwin Chari y Henning Urlaub en el MPI. Juntos, lograron generar el mayor conjunto de datos conocido de péptidos producidos a partir de proteínas por el proteasoma en condiciones de laboratorio.
Además de experimentos bioquímicos y métodos de espectrometría de masas, los investigadores utilizaron métodos computacionales, basados en parte en el aprendizaje automático. "Entre otras cosas, desarrollamos nuevos programas informáticos para identificar y cuantificar los péptidos empalmados y no empalmados", describe Liepe.
Nada al azar
Con ayuda de sus datos, los científicos han descubierto algunos de los secretos del proteasoma. Ni el corte ni el empalme de los péptidos se producen por casualidad. "Descubrimos que el proteasoma prefiere procesar ciertas áreas de proteínas", explica Michele Mishto, jefe del grupo de investigación londinense. "Esto se debe en parte a las preferencias del proteasoma por secuencias específicas de componentes proteicos", informa Wai Tuck Soh. "También descubrimos características claras que distinguen los péptidos empalmados de los no empalmados", añade Hanna Rötschke, que -junto a Soh y John Cormican- es primera autora del trabajo que ahora publica la revista Nature Communications.
"Si sabemos cómo genera inmunopéptidos el proteasoma, podremos predecir el empalme de péptidos. En el futuro, estas predicciones podrían, a su vez, ayudar a desarrollar nuevas vacunas contra el cáncer o las enfermedades infecciosas", revela Liepe, jefe del grupo de investigación Max Planck.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Wai Tuck Soh, Hanna P. Roetschke, John A. Cormican, Bei Fang Teo, Nyet Cheng Chiam, Monika Raabe, Ralf Pflanz, Fabian Henneberg, Stefan Becker, Ashwin Chari, Haiyan Liu, Henning Urlaub, Juliane Liepe, Michele Mishto; "Protein degradation by human 20S proteasomes elucidates the interplay between peptide hydrolysis and splicing"; Nature Communications, Volume 15, 2024-2-7
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