Enfermedad de Parkinson: Cuando el recolector de residuos celulares no aparece
Se ha identificado un mecanismo que favorece la descomposición de los depósitos de proteínas nocivas y que, si funciona mal, puede provocar la enfermedad de Parkinson
La NEMO, una proteína asociada principalmente a los procesos de señalización en el sistema inmunitario, evita la deposición de los agregados proteicos que se producen en la enfermedad de Parkinson. Para ello, se une a ciertas cadenas de proteínas que sirven de marcadores para la eliminación de residuos celulares, promoviendo así la degradación de los agregados nocivos. Un equipo de investigación dirigido por la profesora Konstanze Winklhofer, de la Universidad Ruhr de Bochum (Alemania), ha arrojado luz sobre el funcionamiento de este mecanismo. El equipo publicó sus hallazgos en la revista Nature Communications del 19 de diciembre de 2023. En estudios de seguimiento, el equipo está investigando formas de aprovechar los hallazgos para estrategias terapéuticas.
En busca de enfoques terapéuticos específicos
Las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson o el Alzheimer, están asociadas al depósito de agregados proteicos en el cerebro. Estos agregados se acumulan cuando el sistema celular de eliminación de residuos es defectuoso o está sobrecargado. En la enfermedad de Parkinson, los agregados formados principalmente por la proteína ⍺-sinucleína se encuentran en determinadas regiones del cerebro. "El hecho de que se produzcan estos agregados, que se denominan cuerpos de Lewy, es una característica clave de la enfermedad de Parkinson", explica Konstanze Winklhofer.
El mal plegamiento y agregación de la ⍺-sinucleína es de crucial importancia para los procesos que conducen a la pérdida de función y muerte de las células neuronales y contribuyen a la progresión de la enfermedad". Por ello, investigadores de diversas disciplinas de todo el mundo se proponen descifrar estos procesos a nivel celular y molecular, con el fin de desarrollar enfoques terapéuticos dirigidos.
Las proteínas marcadas se degradan
En colaboración con un equipo interdisciplinar, el grupo de investigación de Bochum ha logrado comprender mejor el mecanismo de degradación de la ⍺-sinucleína: Las proteínas celulares destinadas a la degradación se etiquetan para que el sistema celular de eliminación de residuos pueda identificarlas. Esta etiqueta consiste en una cadena de moléculas de ubiquitina. "Dependiendo de cómo estén unidas estas moléculas de ubiquitina y de la longitud y estructura de las cadenas de ubiquitina, el sistema de eliminación de residuos celular puede reconocer a través de qué vía se degradarán las proteínas etiquetadas", explica Konstanze Winklhofer.
El efecto protector de la proteína NEMO
En estudios anteriores, el grupo de investigación había demostrado que una forma específica de cadenas de ubiquitina, las llamadas cadenas lineales de ubiquitina, se acumulan en los agregados proteicos de las células neuronales y reducen la toxicidad de los agregados proteicos. Los investigadores han identificado por fin el mecanismo de este efecto protector. Descubrieron que la proteína NEMO se acopla a las cadenas lineales de ubiquitina en los agregados proteicos y promueve la degradación de la ⍺-sinucleína.
"Lo interesante es que el efecto protector de NEMO puede bloquearse inhibiendo la autofagia", explica Winklhofer. La autofagia es un componente importante de la eliminación de residuos celulares, y consiste en que el material que debe degradarse se empaqueta en vesículas cerradas por una membrana, que luego se fusionan con los lisosomas. Los lisosomas son pequeños orgánulos celulares que contienen diversas enzimas para la degradación de biomoléculas.
El grupo de investigación de Konstanze Winklhofer descubrió que NEMO interactúa con una proteína de la maquinaria de la autofagia. Al formar un complejo consistente en cadenas lineales de ubiquitina, de NEMO y de dicha proteína llamada p62 sobre los agregados de ⍺-sinucleína, la p62 puede disponerse en forma de condensados, lo que resulta esencial para el reclutamiento eficiente de la maquinaria de autofagia hacia los agregados proteicos.
Una mutación en el gen NEMO provoca una enfermedad precoz y grave
"Un hito durante esta investigación fue una conversación con neurólogos de la Universidad de San Francisco, que se habían puesto en contacto conmigo por un caso interesante", cuenta Konstanze Winklhofer. Sus colegas estadounidenses estaban tratando a una paciente con enfermedad de Parkinson progresiva que había enfermado a los 40 años. Así que le hicieron una prueba genética, que reveló que esta paciente tenía una mutación rara en el gen NEMO. "Nuestra caracterización bioquímica y biológica celular de la variante NEMO mostró que es incapaz de unirse a cadenas lineales de ubiquitina y, por tanto, no puede acoplarse a agregados de proteínas". La pérdida de función de NEMO impide la formación de condensados de p62 en los agregados de ⍺-sinucleína e interrumpe su degradación.
De hecho, en el cerebro del paciente con la mutación de NEMO se detectó un depósito pronunciado de agregados de ⍺-sinucleína. "Cabe señalar que también pudieron detectarse otros agregados de proteínas, como los que se producen en la enfermedad de Alzheimer", afirma Konstanze Winklhofer. "Esto explica el curso grave de la enfermedad asociada a NEMO y apuntala un papel general de NEMO en el control de calidad de las proteínas agregadas".
El equipo de investigación está realizando estudios de seguimiento para explorar el potencial de NEMO y las cadenas lineales de ubiquitina para nuevas estrategias terapéuticas.
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