La inteligencia artificial encuentra vías para desarrollar nuevos fármacos
Los químicos probaron el proceso mediante borylation - una reacción que activa andamios de hidrocarburos
Un nuevo modelo de IA desarrollado por químicos de la ETH de Zúrich no sólo puede predecir dónde puede modificarse químicamente una molécula farmacéuticamente activa, sino también cuál es la mejor manera de hacerlo. Esto permite identificar más rápidamente nuevos principios activos farmacéuticos y mejorar los existentes de forma selectiva.
Los nuevos principios activos farmacéuticos sientan las bases de tratamientos médicos innovadores y mejores. Sin embargo, identificarlos y, sobre todo, producirlos mediante síntesis química en el laboratorio no es tarea fácil. Para dar con el proceso de producción óptimo, los químicos suelen recurrir al método de ensayo y error: deducen posibles métodos de síntesis en laboratorio a partir de reacciones químicas conocidas y luego prueban cada uno de ellos con experimentos; un método que lleva mucho tiempo y está plagado de callejones sin salida.
Ahora, científicos de la ETH de Zúrich, junto con investigadores de Roche Pharma Research and Early Development, han ideado un método basado en la inteligencia artificial (IA) que ayuda a determinar el mejor método de síntesis, incluida su probabilidad de éxito. "Nuestro método puede reducir en gran medida el número de experimentos de laboratorio necesarios", explica Kenneth Atz, que desarrolló el modelo de IA como estudiante de doctorado junto con el profesor Gisbert Schneider en el Instituto de Ciencias Farmacéuticas de la ETH de Zúrich.
Los principios activos farmacéuticos suelen consistir en un andamiaje al que se unen lo que se conoce como grupos funcionales. Estos grupos son los que confieren a la sustancia su función biológica específica. El trabajo del andamio consiste en alinear geométricamente los grupos funcionales para que puedan actuar de forma específica. Imaginemos un kit de construcción de grúas, en el que un armazón de elementos de conexión se atornilla de tal manera que los conjuntos funcionales, como los rodillos, los cabrestantes, las ruedas y la cabina del conductor, se disponen correctamente unos en relación con otros.
Introducir funciones químicas
Una forma de producir fármacos con un efecto medicinal nuevo o mejorado consiste en colocar grupos funcionales en nuevos sitios de los andamiajes. Esto puede parecer sencillo, y desde luego no plantearía ningún problema en una maqueta de grúa, pero resulta especialmente difícil en química. Esto se debe a que los andamiajes, al estar compuestos principalmente por átomos de carbono e hidrógeno, son prácticamente no reactivos, lo que dificulta su unión con átomos funcionales como el oxígeno, el nitrógeno o el cloro. Para ello, primero hay que activar químicamente los andamiajes mediante reacciones de desvío.
Un método de activación que abre muchas posibilidades para diferentes grupos funcionales, al menos sobre el papel, es la borylación. En este proceso, un grupo químico que contiene el elemento boro se une a un átomo de carbono del andamio. A continuación, el grupo de boro puede sustituirse simplemente por toda una serie de grupos eficaces desde el punto de vista médico.
Datos de fuentes fiables y un laboratorio automatizado
"Aunque la biorilación tiene un gran potencial, la reacción es difícil de controlar en el laboratorio. Por eso, nuestra exhaustiva búsqueda en la bibliografía mundial sólo dio como resultado algo más de 1.700 artículos científicos sobre el tema", explica Atz al describir el punto de partida de su trabajo.
La idea era tomar las reacciones descritas en la literatura científica y utilizarlas para entrenar un modelo de inteligencia artificial que el equipo de investigación pudiera utilizar para estudiar nuevas moléculas e identificar en ellas el mayor número posible de puntos en los que fuera posible la biorilación. Sin embargo, al final los investigadores alimentaron su modelo con sólo una fracción de la literatura que encontraron. Para asegurarse de que el modelo no se dejaba engañar por falsos resultados de investigaciones descuidadas, el equipo se limitó a 38 artículos especialmente fiables. En ellos se describían un total de 1.380 reacciones de biorilación.
Para ampliar el conjunto de datos de entrenamiento, el equipo complementó los resultados bibliográficos con evaluaciones de 1.000 reacciones llevadas a cabo en el laboratorio automatizado del departamento de investigación de química médica de Roche. Esto permite llevar a cabo muchas reacciones químicas a escala de miligramos y analizarlas simultáneamente. "Combinar la automatización del laboratorio con la IA tiene un enorme potencial para aumentar enormemente la eficiencia en la síntesis química y mejorar la sostenibilidad al mismo tiempo", afirma David Nippa, estudiante de doctorado de Roche que realizó el proyecto junto con Atz.
Alto poder predictivo, especialmente con datos 3D
La capacidad predictiva del modelo generado a partir de este conjunto de datos se verificó utilizando seis moléculas de fármacos conocidas. En cinco de los seis casos, las pruebas experimentales en el laboratorio confirmaron los sitios adicionales predichos. El modelo resultó igual de fiable a la hora de identificar los lugares del andamiaje en los que no es posible la activación. Es más, determinó las condiciones óptimas para las reacciones de activación.
Curiosamente, las predicciones mejoraron aún más cuando se incluyó información tridimensional sobre los materiales de partida, en lugar de limitarse a sus fórmulas químicas bidimensionales. "Parece que el modelo desarrolla una especie de comprensión química tridimensional", afirma Atz.
El índice de éxito de las predicciones también impresionó a los investigadores de Roche Pharma Research and Early Development. Entretanto, han utilizado con éxito el método para identificar en fármacos existentes lugares en los que pueden introducirse grupos activos adicionales. Esto les ayuda a desarrollar más rápidamente variantes nuevas y más eficaces de principios activos farmacéuticos conocidos.
La vista puesta en otras activaciones y funcionalizaciones
Atz y Schneider ven otras muchas aplicaciones posibles para los modelos de IA basados en una combinación de datos procedentes de bibliografía fiable y de experimentos realizados en un laboratorio automatizado. Por ejemplo, este enfoque debería permitir crear modelos eficaces para reacciones de activación distintas de la biorilación. El equipo también espera identificar una gama más amplia de reacciones para funcionalizar aún más los sitios borilados.
Atz participa ahora en este trabajo de desarrollo como científico de IA en investigación de química medicinal en Roche: "Es muy emocionante trabajar en la interfaz de la investigación académica de IA y la automatización de laboratorio. Y es un placer poder impulsar esto con los mejores contenidos y métodos". Schneider añade: "Este proyecto innovador es otro ejemplo sobresaliente de colaboración entre el mundo académico y la industria y demuestra el enorme potencial de las asociaciones público-privadas para Suiza."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
David F. Nippa, Kenneth Atz, Remo Hohler, Alex T. Müller, Andreas Marx, Christian Bartelmus, Georg Wuitschik, Irene Marzuoli, Vera Jost, Jens Wolfard, Martin Binder, Antonia F. Stepan, David B. Konrad, Uwe Grether, Rainer E. Martin, Gisbert Schneider; "Enabling late-stage drug diversification by high-throughput experimentation with geometric deep learning"; Nature Chemistry, 2023-11-23
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
