Un descubrimiento revolucionario arroja luz sobre la salud cardiaca y muscular
Científicos toman la primera imagen en 3D real del filamento grueso del músculo cardiaco de los mamíferos
El corazón humano, a menudo descrito como el motor del cuerpo, es un órgano extraordinario que late incansablemente para mantenernos vivos. En el núcleo de este órgano vital se producen intrincados procesos cuando se contrae, donde los filamentos proteicos gruesos y finos interactúan dentro del sarcómero, el bloque fundamental de construcción de las células musculares tanto esqueléticas como cardíacas. Cualquier alteración en las proteínas de los filamentos gruesos puede tener graves consecuencias para nuestra salud, provocando afecciones como la miocardiopatía hipertrófica y otras diversas enfermedades cardíacas y musculares. En un notable logro científico, un equipo internacional, dirigido por Stefan Raunser, Director del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund, en colaboración con Mathias Gautel, del King's College de Londres, ha conseguido un hito revolucionario. Han obtenido con éxito la primera imagen en 3D de alta resolución del filamento grueso en su entorno celular natural, utilizando una técnica de vanguardia conocida como criotomografía electrónica. Este logro sin precedentes permite vislumbrar la organización molecular y la disposición de los componentes del filamento grueso. Esta nueva visión es nada menos que un marco crucial para comprender cómo funcionan los músculos tanto en la salud como en la enfermedad. Al comprender los intrincados mecanismos en juego, los científicos están ahora mejor equipados para desarrollar enfoques farmacológicos y tratamientos innovadores dirigidos a los trastornos cardíacos y musculares, lo que podría revolucionar la intervención médica en estas áreas.
Estructura de filamentos gruesos en el sarcómero cardíaco relajado. La imagen superior muestra un corte tomográfico de un sarcómero cardíaco. Los filamentos finos están marcados con una flecha verde y los gruesos con una flecha morada. La imagen central y la inferior muestran una reconstrucción.
MPI of Molecular Physiology
La miocardiopatía hipertrófica puede provocar muchas enfermedades graves y es una de las principales causas de muerte súbita cardiaca en personas menores de 35 años. "El músculo cardíaco es un motor central del cuerpo humano. Por supuesto, es más fácil arreglar un motor averiado si se sabe cómo está construido y cómo funciona", afirma Stefan Raunser. "Al principio de nuestra investigación sobre el músculo visualizamos con éxito la estructura de los componentes esenciales del músculo y cómo interactúan utilizando criomicroscopía electrónica. Sin embargo, se trataba de imágenes estáticas de proteínas extraídas de la célula viva. Nos dicen muy poco sobre cómo la interacción dinámica y altamente variable de los componentes musculares mueve el músculo en su entorno nativo", afirma Raunser.
En las buenas y en las malas
Los músculos esqueléticos y cardíacos se contraen gracias a la interacción de dos tipos de filamentos proteicos paralelos en el sarcómero: gruesos y finos. El sarcómero está subdividido en varias regiones, denominadas zonas y bandas, en las que estos filamentos se disponen de distintas maneras. El filamento fino está formado por F-actina, troponina, tropomiosina y nebulina. El filamento grueso está formado por miosina, titina y proteína C de unión a miosina (MyBP-C). Esta última puede formar enlaces entre los filamentos, mientras que la miosina, la denominada proteína motora, interactúa con el filamento delgado para generar fuerza y contracción muscular. Las alteraciones de las proteínas del filamento grueso están asociadas a enfermedades musculares. Una imagen detallada del filamento grueso sería de inmensa importancia para desarrollar estrategias terapéuticas para curar estas enfermedades, pero hasta ahora no se ha conseguido.
Hitos en la investigación muscular
"Si se quiere comprender a fondo cómo funciona el músculo a nivel molecular, es necesario visualizar sus componentes en su entorno natural, uno de los mayores retos de la investigación biológica actual, que no puede abordarse con los métodos experimentales tradicionales", afirma Raunser. Para superar este obstáculo, su equipo desarrolló un flujo de trabajo de criotomografía electrónica específicamente adaptado a la investigación de muestras musculares: Los científicos congelan muestras de músculo cardiaco de mamíferos, producidas por el grupo Gautel de Londres, a una temperatura muy baja (- 175 °C). Esto preserva su hidratación y estructura fina y, por tanto, su estado nativo. A continuación, se aplica un haz de iones focalizado (fresado FIB) para adelgazar las muestras hasta un grosor ideal de unos 100 nanómetros para el microscopio electrónico de transmisión, que adquiere múltiples imágenes a medida que la muestra se inclina a lo largo de un eje. Por último, los métodos computacionales reconstruyen una imagen tridimensional de alta resolución. En los últimos años, el grupo de Raunser ha aplicado con éxito el flujo de trabajo personalizado, lo que ha dado lugar a dos publicaciones recientes pioneras: Produjeron las primeras imágenes de alta resolución del sarcómero y de una proteína muscular hasta ahora nebulosa llamada nebulina. Ambos estudios proporcionan una visión sin precedentes de la organización tridimensional de las proteínas musculares en el sarcómero, por ejemplo, cómo la miosina se une a la actina para controlar la contracción muscular y cómo la nebulina se une a la actina para estabilizarla y determinar su longitud.
Completar el cuadro
En su estudio actual, los científicos produjeron la primera imagen de alta resolución del filamento grueso cardíaco que abarca varias regiones del sarcómero. "Con 500 nm de longitud, se trata de la estructura más larga y grande jamás resuelta mediante crioET", afirma Davide Tamborrini, del MPI de Dortmund y primer autor del estudio. Aún más impresionantes son los nuevos conocimientos sobre la organización molecular del filamento grueso y, por tanto, sobre su función. La disposición de las moléculas de miosina depende de su posición en el filamento. Los científicos sospechan que esto permite al filamento grueso percibir y procesar numerosas señales de regulación muscular y regular así la fuerza de la contracción muscular en función de la región del sarcómero. También revelaron cómo las cadenas de titina recorren el filamento. Las cadenas de titina se entrelazan con la miosina, actuando como andamiaje para su ensamblaje y orquestando probablemente una activación del sarcómero que depende de la longitud.
"Nuestro objetivo es pintar algún día una imagen completa del sarcómero. La imagen del filamento grueso en este estudio es "sólo" una instantánea en el estado relajado del músculo. Para comprender plenamente cómo funciona el sarcómero y cómo se regula, queremos analizarlo en diferentes estados, por ejemplo, durante la contracción", dice Raunser. La comparación con muestras de pacientes con enfermedades musculares contribuirá en última instancia a comprender mejor enfermedades como la miocardiopatía hipertrófica y a desarrollar terapias innovadoras.
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