Cuando la célula se digiere a sí misma: Cómo se desarrollan las enfermedades neurodegenerativas hereditarias
Los investigadores han descifrado cómo la alteración de la cadena de reciclaje del retículo endoplásmico puede causar enfermedades neurodegenerativas
Nuestras células están atravesadas por un sistema de tubos y bolsas de membrana llamado retículo endoplásmico (RE). Es crucial para la producción de biomoléculas y se construye y degrada continuamente. La degradación, conocida como ER-fagia, está promovida por la proteína ubiquitina, que controla muchos procesos en la célula. Si las proteínas implicadas en la ER-fagia son defectuosas, se producen enfermedades neurodegenerativas. Así lo ha descubierto un equipo internacional de investigación dirigido por la Universidad Goethe de Fráncfort (en el marco del grupo de investigación EMTHERA) y el Hospital Universitario de Jena, y publicado en dos artículos en la prestigiosa revista Nature.
ER-Fagia: parte del RE es estrangulada y descompuesta en sus componentes por los autofagosomas. Investigadores de Fráncfort y Jena han descifrado ahora cómo la alteración de la cadena de reciclaje del retículo endoplásmico puede causar enfermedades neurodegenerativas.
Manja Schiefer
Una maraña de bolsas, tubos y estructuras membranosas en forma de saco recorre las células de humanos, animales, plantas y hongos: el retículo endoplásmico (RE). En el RE se fabrican proteínas, se pliegan en su estructura tridimensional y se modifican, se producen lípidos y hormonas y se controlan las concentraciones de calcio en la célula. Además, el RE constituye la base del sistema de transporte celular, alimenta las proteínas mal plegadas para su eliminación intracelular y convierte en inofensivas las toxinas que han entrado en la célula.
En vista de sus múltiples tareas, el RE se remodela constantemente. La degradación del RE se debe a un proceso denominado "autofagia del RE". En él interviene un grupo de proteínas receptoras de señales, los receptores, que son responsables de las curvaturas de la membrana del RE y, por tanto, de sus múltiples formas en la célula. En la ER-fagia, los receptores se acumulan en sitios específicos del RE y aumentan la curvatura de la membrana hasta tal punto que, como consecuencia, parte del RE es estrangulado y descompuesto en sus partes componentes por estructuras de reciclaje celular (autofagosomas).
En experimentos de cultivo celular, estudios bioquímicos y de biología molecular, y mediante simulaciones por ordenador, el equipo científico dirigido por el profesor Ivan Đikić, de la Universidad Goethe de Fráncfort, analizó por primera vez el receptor de curvatura de membrana FAM134B y demostró que la ubiquitina promueve y estabiliza la formación de agrupaciones de la proteína FAM134B en la membrana del RE. Así, la ubiquitina impulsa la ER-fagia. Đikić explica: "La ubiquitina hace que los cúmulos de FAM134B se vuelvan más estables y que el RE se abombe más en estos sitios. La mayor curvatura de la membrana conduce entonces a una mayor estabilización de los grupos y, además, atrae a otras proteínas de curvatura de la membrana. Así que el efecto de la ubiquitina se autorrefuerza". Los investigadores también fueron capaces de detectar la formación de cúmulos utilizando microscopía de súper alta resolución.
Đikić continúa: "Para cumplir esta función, la ubiquitina cambia la forma de parte de la proteína FAM134B. Esta es otra faceta de la ubiquitina que realiza un conjunto casi increíble de tareas para mantener en funcionamiento todas las diferentes funciones celulares."
La importancia de la ER-fagia queda demostrada por las enfermedades derivadas de una proteína FAM134B defectuosa. Un equipo dirigido por el profesor Christian Hübner, del Hospital Universitario de Jena, identificó previamente mutaciones en el gen FAM134B causantes de una neuropatía sensorial y autonómica hereditaria (HSAN) muy poco frecuente, en la que mueren los nervios sensoriales. Como consecuencia, los pacientes son incapaces de percibir correctamente el dolor y la temperatura, lo que puede provocar tensiones incorrectas o lesiones que pasan desapercibidas y se convierten en heridas crónicas. En una larga colaboración entre el Hospital Universitario de Jena y la Universidad Goethe de Fráncfort se identificó FAM134B como el primer receptor de la ER-fagia.
Las mutaciones en otra proteína de curvatura de membrana llamada ARL6IP1 causan un trastorno neurodegenerativo similar que combina defectos sensoriales con endurecimiento muscular (espasticidad) en las piernas. El equipo científico dirigido por Christian Hübner e Ivan Đikić ha identificado ahora que ARL6IP1 pertenece también a la maquinaria de ER-fagia y también es ubiquitinada durante la ER-fagia.
Christian Hübner explica: "En ratones que no poseen la proteína ARL6IP1, podemos observar que el RE prácticamente se expande y degenera a medida que las células envejecen. Esto conduce a una acumulación de proteínas mal plegadas o aglomeraciones de proteínas, que ya no se eliminan en la célula. Como resultado, las células nerviosas en particular, que no se renuevan tan rápidamente como otras células del cuerpo, mueren, causando los síntomas clínicos en pacientes afectados y ratones modificados genéticamente. A partir de nuestros datos, planteamos la hipótesis de que los dos receptores de curvatura de membrana FAM134B y ARL6IP1 forman grupos mixtos durante la ER-fagia y dependen el uno del otro para controlar el tamaño y la función normales del ER. Serán necesarios trabajos adicionales para reconocer plenamente el papel de la ER-fagia en las neuronas, así como en otros tipos de células".
En general, sin embargo, los equipos de investigación han dado un paso decisivo hacia la comprensión de la ER-fagia, Đikić está convencido: "Ahora entendemos mejor cómo las células controlan sus funciones y crean así algo que llamamos homeostasis celular. En biología, este conocimiento permite comprender de forma fascinante los increíbles logros de nuestras células, y para la medicina es esencial para entender las enfermedades, diagnosticarlas a tiempo y ayudar a los pacientes desarrollando nuevas terapias."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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