Una nueva relación entre el Alzheimer y el hierro podría conducir a nuevas intervenciones médicas
¿Y si las placas beta amiloides no son la causa principal de la enfermedad de Alzheimer?
Cada vez hay más pruebas de que el hierro en el cerebro puede desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer. Una nueva sonda de imagen ha demostrado por primera vez que en las mismas regiones del cerebro en las que se forman las placas de beta amiloide asociadas al Alzheimer hay también un aumento del hierro redox, lo que significa que el hierro de esas regiones es más reactivo en presencia de oxígeno. Su sondeo por imagen podría aportar aún más detalles sobre las causas del Alzheimer y ayudar en la búsqueda de nuevos fármacos para tratarlo.
Esquema de un nuevo sensor de hierro. Cuando una cadena corta de ADN llamada ADNzima (verde) se une a una forma específica de hierro (por ejemplo, Fe3+ o Fe2+), la ADNzima corta una segunda cadena de ADN (roja) y libera una señal fluorescente (amarilla) que indica visualmente la presencia de la forma específica de hierro.
David Steadman/University of Texas at Austin
Un equipo de la Universidad de Texas en Austin y de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign ha publicado hoy en Science Advances un estudio sobre la nueva técnica de imagen y sus resultados.
"La relación entre el hierro redox y la enfermedad de Alzheimer ha sido una caja negra", afirma Yi Lu, autor correspondiente y profesor de Química de la Universidad de Texas en Austin. "Lo más emocionante para mí es que ahora tenemos una manera de iluminar esta caja negra para que podamos empezar a entender todo este proceso con mucho más detalle".
Hace aproximadamente una década, los científicos descubrieron la ferroptosis, un proceso del organismo que depende de niveles elevados de hierro, conduce a la muerte celular y desempeña un papel clave en las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer. Utilizando imágenes de resonancia magnética en enfermos de Alzheimer vivos, los científicos han observado que estos pacientes tienden a tener niveles elevados de hierro en el cerebro, aunque ese método no diferencia entre las distintas formas de hierro. En conjunto, estos hallazgos sugerían que el hierro podría desempeñar un papel en la destrucción de las células cerebrales de los enfermos de Alzheimer.
Para el nuevo estudio, los investigadores desarrollaron sensores fluorescentes basados en ADN que pueden detectar dos formas distintas de hierro (Fe2+ y Fe3+) al mismo tiempo en cultivos celulares y en cortes de cerebro de ratones modificados genéticamente para imitar el Alzheimer. Un sensor se ilumina en verde para el Fe2+ y el otro en rojo para el Fe3+. Se trata de la primera técnica de imagen capaz de detectar simultáneamente ambas formas de hierro en células y tejidos, indicando además su cantidad y distribución espacial.
"Lo mejor de nuestro sensor es que ahora podemos visualizar los cambios de Fe2+ y Fe3+ y sus proporciones en cada lugar", explica Yuting Wu, coautora del estudio e investigadora postdoctoral en el laboratorio de Lu en la Universidad de Texas en Austin. "Podemos cambiar un parámetro cada vez para ver si cambia las placas o los estados oxidativos del hierro".
Esa capacidad podría ayudarles a comprender mejor por qué hay una mayor proporción de Fe3+ frente a Fe2+ en la localización de las placas de beta amiloide y si el aumento del hierro redox interviene en la formación de las placas.
Otra cuestión clave es si el hierro redox está directamente implicado en la muerte celular en el Alzheimer, o simplemente es un subproducto. Los investigadores planean explorar esta cuestión en ratones con Alzheimer. Si nuevas investigaciones determinan que el hierro y sus cambios redox causan efectivamente la muerte celular en pacientes con Alzheimer, esa información podría proporcionar una nueva estrategia potencial para el desarrollo de fármacos. En otras palabras, quizá un fármaco que cambiara la proporción Fe3+ a Fe2+ podría ayudar a proteger las células cerebrales. La nueva sonda de imagen podría utilizarse para comprobar la eficacia de los fármacos candidatos para cambiar la proporción.
Para desarrollar los sensores, los científicos contrataron primero a un laboratorio comercial para producir una biblioteca de 100 billones de cadenas cortas de ADN, mediante un proceso químico llamado síntesis de oligonucleótidos. A continuación, llevaron a cabo un proceso de selección para encontrar aquellas cadenas que reconocieran -o, en lenguaje químico, "se unieran fuertemente a una forma específica de hierro y llevaran a cabo una reacción catalítica con ella"- y no cualquier otra forma. Para completar los sensores, se añadieron otros componentes, como unas moléculas llamadas fluoróforos que brillan con un color específico cuando la sonda reconoce la forma concreta de hierro.
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