Cómo un metabolito causa inflamación y enfermedad

La acumulación del metabolito fumarato en la mitocondria, el centro neurálgico de la célula, puede causar inflamación asociada a enfermedades como el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

13.03.2023 - Alemania

Un nuevo estudio muestra por primera vez una conexión entre un metabolito mitocondrial y la activación de una respuesta inflamatoria. Las mitocondrias son unidades funcionales de nuestras células que cumplen tareas importantes, es decir, reacciones químicas, para el funcionamiento de la célula. Una de estas tareas es la producción de energía necesaria para el crecimiento y la reproducción celular. Si ciertas reacciones químicas en la mitocondria cambian, se producen enfermedades. Por ejemplo, las deficiencias de fumarato hidratasa (FH) en el ciclo de Krebs, una de las vías metabólicas más importantes en la mitocondria, causan una forma agresiva de cáncer de riñón en humanos. La pérdida de FH conduce a la acumulación de la molécula fumarato, que contribuye al desarrollo del cáncer. Por esta razón, el fumarato se denomina metabolito oncogénico, o "oncometabolito" para abreviar.

El equipo de investigación dirigido por el Profesor Alexander von Humboldt Dr. Christian Frezza, anteriormente en la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y ahora en el Cluster de Excelencia para la Investigación del Envejecimiento CECAD de la Universidad de Colonia, ha desarrollado ahora un nuevo modelo celular y de ratón junto con el grupo de investigación dirigido por el Profesor Prudent de la Universidad de Cambridge para profundizar en la comprensión del agresivo cáncer de riñón. En los modelos, los científicos pueden controlar temporalmente el silenciamiento del gen fumarato hidratasa. Mediante una combinación de técnicas de imagen de alta resolución y experimentos bioquímicos precisos, los científicos han demostrado que el fumarato provoca daños mitocondriales. Esto, a su vez, libera el material genético de las mitocondrias en pequeñas vesículas llamadas vesículas derivadas de mitocondrias. Estas vesículas llenas de ADN mitocondrial (ADNmt) y ARN (ARNmt) desencadenan una reacción inmunitaria que acaba provocando inflamación. El estudio titulado "El fumarato induce la liberación vesicular de ADNmt para impulsar la inmunidad innata" se publicó en Nature.

"Nuestro estudio muestra por primera vez una correlación entre un metabolito mitocondrial y el inicio de la inflamación, que podría ser el desencadenante del cáncer y las enfermedades autoinmunes", afirmó el profesor Frezza. "A partir de estos hallazgos, ahora podemos trabajar en nuevos enfoques para tratar a los pacientes, lo que esperamos que conduzca al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para tratar a los pacientes con cáncer en el futuro".

Además, un grupo del Instituto de Ciencias Biomédicas Trinity de Dublín dirigido por el profesor Luke O'Neill, en colaboración con el grupo de investigación de Christian Frezza, ha descrito un mecanismo similar en los macrófagos. Los macrófagos son células del organismo encargadas de eliminar los microbios nocivos. En este caso, los investigadores descubrieron que el ARN mitocondrial liberado por las mitocondrias de los macrófagos, en lugar del ADN, es el principal desencadenante de la inflamación. El estudio "Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production" también se publicó en la revista Nature.

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