Cómo los tumores suprimen el desarrollo de metástasis
¿Por qué las metástasis suelen aparecer sólo después de la extirpación quirúrgica del tumor original?
Científicos del Centro Alemán de Investigación del cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) y de la Facultad de Medicina de Mannheim de la Universidad de Heidelberg han publicado ahora una explicación de este fenómeno. Han podido identificar una sustancia mensajera de las células cancerosas que promueve localmente el crecimiento del tumor primario. En la sangre, el mensajero se divide en dos fragmentos, uno de los cuales suprime la metástasis. Los ratones portadores de tumores tratados con el fragmento inhibidor de la metástasis sobrevivieron al cáncer más tiempo que los animales no tratados.
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Los médicos oncólogos están familiarizados con la observación: en muchos de sus pacientes, las metástasis, que suelen ser mortales, sólo aparecen después de la extirpación quirúrgica del tumor original. Este fenómeno es especialmente frecuente en el cáncer de mama y en el cáncer de piel negro. Los médicos han derivado de esta observación el concepto de "resistencia tumoral concomitante". En él se afirma que el foco canceroso original, también llamado tumor primario, puede suprimir el crecimiento de los tumores hijos conocidos como metástasis.
Las causas de este fenómeno son aún poco conocidas. Los expertos suponen que el sistema inmunitario desempeña un papel, junto con los llamados factores angiogénicos, que influyen en la conexión de las metástasis con el sistema de vasos sanguíneos. A partir de un tamaño de aproximadamente un milímetro, los tumores hijos dependen de ser abastecidos por los vasos sanguíneos. Los investigadores pudieron demostrar hace varios años que, en función del entorno tisular, los tumores liberan sustancias mensajeras que promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos o factores que suprimen el brote de nuevas venas.
Los científicos dirigidos por Hellmut Augustin y Moritz Felcht, del Centro Alemán de Investigación del Cáncer y de la Facultad de Medicina de Mannheim de la Universidad de Heidelberg, han estudiado ahora con más detalle el mensajero angiopoyetina 4 (ANGPLT4). "Nos dimos cuenta de la existencia de ANGPLT4 porque hay muchas publicaciones contradictorias sobre este factor", dijo Augustin. "Mientras que en un principio se describió que la ANGPLT4 fomentaba la formación de nuevos vasos sanguíneos y, por tanto, también promovía el cáncer, otros estudios lograron demostrar exactamente lo contrario y demostraron que la ANGPLT4 inhibe el desarrollo de metástasis".
En una amplia serie de experimentos con tumores humanos y de ratón, el equipo de Heidelberg-Mannheim dilucidó un mecanismo sorprendente. Entre 38 sustancias mensajeras diferentes que actúan sobre la vascularización y posiblemente sobre la resistencia tumoral concomitante, se descubrió que la ANGPLT4 es una de las moléculas más fuertemente correlacionadas con el crecimiento progresivo del tumor
La ANGPLT4 es producida por las células del tumor primario y promueve localmente su crecimiento. Sin embargo, si la sustancia mensajera se libera en el torrente sanguíneo, se escinde. Los dos productos de escisión se denominan nANGPLT4 y cANGPLT4. Por razones que aún no se comprenden del todo, el fragmento n (nANGPLT4) se encuentra casi exclusivamente en el suero. Sin embargo, nANGPLT4 se une a un receptor diferente al de la molécula intacta o al del fragmento c.
Este cambio de receptor conduce a la supresión del crecimiento de los vasos y, por tanto, también del crecimiento de las macrometástasis. Los investigadores lo demostraron en numerosos enfoques experimentales: Los tumores transferidos a ratones formaron menos metástasis tras el tratamiento con el fragmento n, y los animales sobrevivieron más tiempo.
"Por supuesto, la extirpación quirúrgica de los tumores primarios sigue siendo la norma de oro en el tratamiento de la mayoría de los cánceres", afirma Moritz Fecht. "Pero ahora entendemos que esto seca simultáneamente la fuente del fragmento n que suprime la metástasis. Si falta nANGPLT4, algunas células tumorales metastásicas latentes pueden activarse y convertirse en una peligrosa macrometástasis", afirma Moritz Felcht. "Al escindir la proteína en el organismo y las funciones opuestas resultantes en la metástasis tumoral, ahora podemos explicar los resultados contradictorios de estudios anteriores".
"Muchos pacientes con cáncer podrían beneficiarse de fármacos que supriman eficazmente el crecimiento metastásico. Sin embargo, algunos de estos agentes ya han fracasado en los ensayos clínicos. Pero en vista de la enorme ganancia que un fármaco de este tipo podría suponer para los afectados, merece la pena seguir investigando la ANGPLT4 de forma preclínica y luego clínica", resume Hellmut Augustin.
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