Caso resuelto: se dilucida la biosíntesis de la estricnina
Nuevas posibilidades de producción de productos naturales vegetales hasta ahora desconocidos mediante enfoques de "ingeniería metabólica"
Un equipo de investigación del Instituto Max Planck de Ecología Química de Jena reveló la vía biosintética completa para la formación de estricnina en la especie vegetal Strychnos nux-vomica (nuez venenosa). Los investigadores identificaron todos los genes implicados en la biosíntesis de la estricnina y otros metabolitos y los expresaron en la planta modelo Nicotiana benthamiana. Esto les permitió demostrar que estas moléculas extremadamente complejas y farmacológicamente importantes pueden sintetizarse mediante métodos de "ingeniería metabólica".
Árbol de la nuez venenosa Strychnos nux-vomica
Danny Kessler, Max Planck Institute for Chemical Ecology
Muchos de nosotros conocemos la estricnina por los reportajes policíacos, las novelas o las películas. Agatha Christie hizo que varias de sus víctimas murieran envenenadas con estricnina. En su primera novela, "El misterioso asunto de Styles", describió el que probablemente sea el caso de asesinato ficticio más conocido en el que interviene este alcaloide altamente tóxico utilizado como raticida. La pista final para resolver el caso la encontró el famoso detective Hércules Poirot en su primera aparición literaria. También en la ciencia se requiere a veces el instinto investigador y la labor detectivesca. Los investigadores dirigidos por Benke Hong y Sarah O'Connor, del Departamento de Biosíntesis de Productos Naturales, no sólo tenían que encontrar un eslabón perdido, sino desentrañar toda la cadena de acontecimientos biosintéticos que conducen a la formación de estricnina en el árbol de la nuez venenosa. Para seguir con el lenguaje de la literatura policíaca, se podría decir: ¡Han resuelto el caso!
El químico y premio Nobel Robert Robinson, que fue uno de los primeros en dilucidar la estructura de la estricnina en la década de 1940, describió en una ocasión este alcaloide indólico monoterpénico como la sustancia química más compleja por su tamaño molecular. Muchos químicos se entusiasmaron con la arquitectura de la molécula de estricnina y desarrollaron formas de producir esta molécula mediante síntesis química. Sin embargo, sorprendentemente, nadie había logrado aún averiguar cómo las plantas producen este producto natural.
El equipo de Benke Hong ha abordado ahora esta gigantesca tarea: "Nuestra pregunta clave era cómo encontrar los genes responsables de la biosíntesis de la estricnina en la nuez venenosa. Como primer paso, comparamos la expresión de los genes (transcriptoma) de dos especies del mismo género (Strychnos), pero de las cuales sólo la nuez venenosa produce estricnina. Seleccionamos los genes candidatos para cada paso basándonos en la transformación química propuesta, que no sabíamos si era correcta o no", explica Benke Hong.
Los genes previos de la biosíntesis de la estricnina hasta la formación de un importante intermediario (la geissoschizina) se han dilucidado por completo en la planta medicinal Catharanthus roseus (bígaro de Madagascar), que también se estudia en el departamento de Sarah O'Connor, y los genes homólogos se han identificado en el árbol de la nuez venenosa.
Para seguir avanzando fue necesario un don de detective para combinar pistas moleculares y genéticas, lo que los científicos llaman "lógica química". "Se podría decir que la química guió el descubrimiento de los genes en nuestro estudio. Basándonos en estructuras y mecanismos químicos, cada paso de la ruta metabólica dio lugar a una propuesta de transformación química. A su vez, nuestras especulaciones sobre las familias de enzimas biosintéticas con funciones catalíticas se basaron en la reacción química de cada paso", dijo Sarah O'Connor, jefa del Departamento de Biosíntesis de Productos Naturales, al describir el enfoque de la investigación.
Como prueba de que los genes identificados eran responsables de los pasos biosintéticos propuestos, los investigadores modificaron plantas de tabaco (Nicotiana benthamiana) para que produjeran temporalmente las enzimas de Strychnos. Tras añadir las materias primas adecuadas, investigaron si el producto hipotético era producido por la planta de tabaco transformada. Este método permitió realizar pruebas de alto rendimiento de múltiples genes simultáneamente, lo que acortó el tiempo necesario para resolver el enigma.
Los investigadores no pudieron encontrar una enzima correspondiente que catalizara el último paso de la biosíntesis de la estricnina, la conversión de prestriquina en estricnina. En su lugar, se dieron cuenta de que esta conversión se produce de forma espontánea, sin una enzima. Como suele ocurrir tanto en el trabajo detectivesco como en el científico, la casualidad acudió al rescate: "La conversión espontánea de la prestricnina en estricnina es un descubrimiento casual. Requiere varios pasos intermedios, e inicialmente pensamos que este proceso debía ser catalizado por una o varias enzimas. De hecho, hemos estudiado muchas enzimas, pero ninguna de ellas era reactiva. Sorprendentemente, un día descubrí que una muestra de prestricnina almacenada a temperatura ambiente en la mesa del laboratorio se había convertido lentamente en estricnina con el paso del tiempo", dice Benke Hong. Una vez resuelto el misterio del último paso, los investigadores pudieron dilucidar la vía biosintética completa de la estricnina, así como de las moléculas relacionadas brucina y diabolina. Mientras que la brucina también es producida por la nuez venenosa, la diabolina es producida por una especie relacionada del género Strychnos, que no produce ni estricnina ni brucina. En particular, los investigadores también descubrieron que sólo un cambio de aminoácido en una de las enzimas biosintéticas es responsable de la diferencia en la acumulación de alcaloides en la nuez venenosa y en otras especies de Strychnos.
La elucidación de la biosíntesis de metabolitos vegetales y el uso biotecnológico de la base genética para la formación de compuestos vegetales de importancia médica en plantas modelo son campos de investigación prometedores. El presente estudio abre nuevas posibilidades para la producción de productos naturales vegetales hasta ahora desconocidos mediante enfoques de "ingeniería metabólica".
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