Una nueva técnica muestra con detalle dónde las moléculas de los fármacos alcanzan sus objetivos en el cuerpo

El nuevo método podría acelerar el desarrollo de muchos medicamentos nuevos

03.05.2022 - Estados Unidos

Científicos del Scripps Research han inventado una forma de obtener imágenes, en diferentes tejidos y con mayor precisión que nunca, del lugar en el que los fármacos se unen a sus objetivos en el organismo. El nuevo método podría convertirse en una herramienta rutinaria para el desarrollo de fármacos.

Scripps Research

Un equipo de Scripps Research ha inventado un nuevo método, denominado CATCH, que muestra cómo los fármacos alcanzan sus objetivos en el organismo. Las células a las que se dirige un fármaco (la pargilina se muestra en cian) pueden identificarse mediante múltiples rondas de inmunoetiquetado (en rojo las neuronas; en amarillo las neuronas dopaminérgicas/noradrenérgicas; en azul los núcleos celulares).

Descrito en un artículo publicado en Cell el 27 de abril de 2022, el nuevo método, denominado CATCH, adhiere etiquetas fluorescentes a las moléculas de los fármacos y utiliza técnicas químicas para mejorar la señal fluorescente. Los investigadores demostraron el método con varios fármacos experimentales diferentes, revelando dónde -incluso dentro de las células individuales- las moléculas de fármacos alcanzan sus objetivos.

"Este método debería permitirnos, por primera vez, ver con relativa facilidad por qué un fármaco es más potente que otro, o por qué uno tiene un efecto secundario concreto y otro no", afirma el autor principal del estudio, el doctor Li Ye, profesor adjunto de neurociencia en Scripps Research y titular de la Cátedra Abide-Vividion de Química y Biología Química.

El primer autor del estudio, Zhengyuan Pang, es un estudiante graduado en el laboratorio de Ye. El estudio también contó con la estrecha colaboración del laboratorio del doctor Ben Cravatt, titular de la Cátedra Gilula de Biología Química del Scripps Research.

"El entorno único del Scripps Research, donde los biólogos trabajan habitualmente con los químicos, es lo que ha hecho posible el desarrollo de esta técnica", afirma Ye.

Entender dónde se unen las moléculas de los fármacos a sus objetivos para ejercer sus efectos terapéuticos -y los efectos secundarios- es una parte básica del desarrollo de fármacos. Sin embargo, los estudios de interacción entre fármacos y dianas se han realizado tradicionalmente con métodos relativamente imprecisos, como los análisis masivos de la concentración de moléculas de fármacos en órganos enteros.

El método CATCH consiste en la inserción de pequeños asideros químicos en las moléculas de los fármacos. Estos asideros químicos distintos no reaccionan con nada más en el cuerpo, pero permiten añadir etiquetas fluorescentes después de que las moléculas de los fármacos se hayan unido a sus objetivos. En parte porque el tejido humano o animal tiende a difundir y bloquear la luz de estas etiquetas fluorescentes, Ye y su equipo combinaron el proceso de etiquetado con una técnica que hace que el tejido sea relativamente transparente.

En este estudio inicial, los investigadores optimizaron y evaluaron su método para los "fármacos covalentes", que se unen irreversiblemente a sus objetivos con enlaces químicos estables conocidos como enlaces covalentes. Esta irreversibilidad de la unión hace que sea especialmente importante verificar que esos fármacos alcanzan los objetivos previstos.

Los científicos evaluaron primero varios inhibidores covalentes de una enzima del cerebro llamada amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). Los inhibidores de la FAAH tienen el efecto de aumentar los niveles de moléculas cannabinoides, incluida la anandamida, la "molécula de la felicidad", y se están investigando como tratamientos para el dolor y los trastornos del estado de ánimo. Los científicos fueron capaces de obtener imágenes, a nivel unicelular, de los lugares en los que estos inhibidores alcanzaban sus objetivos dentro de grandes volúmenes de tejido cerebral de ratón, y pudieron distinguir fácilmente sus diferentes patrones de compromiso con el objetivo.

En un experimento, demostraron que un inhibidor experimental de la FAAH llamado BIA-10-2474, que causó una muerte y varias lesiones en un ensayo clínico realizado en Francia en 2016, ataca objetivos desconocidos en el cerebro medio de los ratones incluso cuando estos carecen de la enzima FAAH, lo que ofrece una pista sobre el origen de la toxicidad del inhibidor.

En otras pruebas que demuestran la precisión y versatilidad sin precedentes del nuevo método, los científicos demostraron que podían combinar la obtención de imágenes del objetivo del fármaco con métodos separados de etiquetado fluorescente para revelar los tipos de células a los que se une un fármaco. También pudieron distinguir los sitios de unión del fármaco con el objetivo en diferentes partes de las neuronas. Por último, pudieron ver cómo dosis modestamente diferentes de un fármaco afectan a menudo de forma sorprendente al grado de compromiso de la diana en diferentes áreas del cerebro.

El estudio de prueba de principio es sólo el principio, subraya Ye. Él y su equipo tienen previsto seguir desarrollando CATCH para utilizarlo en muestras de tejido más gruesas y, en última instancia, quizá en ratones enteros. Además, tienen previsto ampliar el método básico a fármacos y sondas químicas más comunes y de unión no covalente. En general, dice Ye, prevé que el nuevo método sea una herramienta básica no sólo para el descubrimiento de fármacos, sino incluso para la biología básica.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.

Publicación original

Zhengyuan Pang et al.; In situ identification of cellular drug targets in mammalian tissue; Cell; 2022

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