Combinación mortal: se descubre un nuevo desencadenante directo de la muerte celular
Comprender los mecanismos básicos que conducen a la muerte celular es esencial para el desarrollo de terapias contra el cáncer y otras enfermedades
Científicos dirigidos por la profesora Ana J. García-Sáez en el CECAD Cluster of Excellence for Aging Research de la Universidad de Colonia han demostrado que la apoptosis, la muerte celular programada, implica una interacción física directa entre las dos proteínas BAX y DRP1. DRP1 puede servir como activador directo de la muerte celular al unirse a BAX sin necesidad de otros desencadenantes de la muerte celular. Este hallazgo podría conducir al desarrollo de nuevos reguladores de la muerte celular para terapias contra el cáncer, por ejemplo.
Interacción de BAX y DRP1 (verde) en las mitocondrias (magenta) de una célula apoptótica.
©Raquel Salvador
Se sabe que la llamada "proteína ejecutora apoptótica" BAX se encuentra con DRP1 en la célula, en la membrana mitocondrial. Esta última es una proteína similar a la dinamina que desempeña un papel fundamental en la división mitocondrial. Sin embargo, las implicaciones funcionales de su interacción y la contribución de DRP1 a la apoptosis han sido muy controvertidas.
BAX es una proteína clave en la vía de la muerte celular. Comprender el mecanismo de acción de BAX es fundamental para la regulación terapéutica de la apoptosis. Utilizando microscopía de fluorescencia confocal de superresolución y métodos bioquímicos y biofísicos en sistemas de membrana modelo, el equipo de investigación pudo demostrar la interacción directa de las dos proteínas en las células moribundas. Además, utilizando un sistema que une artificialmente las dos proteínas, investigaron las consecuencias funcionales de la interacción de BAX y DRP1.
"Cuando forzamos artificialmente la interacción de las dos proteínas, éstas se desplazan del citoplasma a la mitocondria, donde el complejo proteico desencadena una reorganización de la mitocondria. Esto da lugar a poros en la membrana. El contenido de las mitocondrias entra en el plasma de la célula, lo que en última instancia conduce a la muerte celular", explica Andreas Jenner, primer autor del estudio.
Mediante la combinación de métodos como la técnica de fluorescencia dependiente de la dimerización, la espectrometría de masas reticulada y el análisis de diferentes trozos de proteína, también se pudo identificar por primera vez la superficie de interacción. DRP1 se une al extremo delantero (N-terminal) de la cadena de aminoácidos de BAX, que ha demostrado ser una región reguladora de la actividad de BAX. Fue impresionante ver que las células empezaban a morir sólo con forzar la interacción entre BAX y DRP1, sin necesidad de otro desencadenante de la muerte", dijo García-Sáez. Es estupendo que ahora sepamos que DRP1 puede actuar como activador directo de la apoptosis, lo que por primera vez da un significado funcional a la conexión entre ambas proteínas. Esto podría allanar el camino para el desarrollo de nuevos reguladores de BAX para aplicaciones terapéuticas".
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