Una enzima gigante con forma de serpiente sella el destino de las proteínas no deseadas
Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto de Investigación de Patología Molecular y Boehringer Ingelheim revela la estructura de una enorme enzima con forma de serpiente llamada HUWE1, y cómo marca una multitud de proteínas indeseables para su degradación. Sus hallazgos, publicados en la revista Nature Chemical Biology, amplían nuestra comprensión de esta enzima y su potencial terapéutico.
Impresión artística del sorprendente parecido entre la estructura de HUWE1 y una serpiente de cascabel.
IMP/Philipp Dexheimer
De todas las moléculas que flotan en el interior de las células, las proteínas son las que hacen la mayor parte del trabajo pesado, pero a veces pueden ser demasiado entusiastas. Para mantenerse sanas, las células equilibran las cantidades de proteínas funcionales que contienen con la ayuda de un grupo de enzimas llamadas ubiquitina ligasas. Estas enzimas etiquetan las proteínas no deseadas con una etiqueta, el tipo de etiqueta que se pega en la espalda de alguien como broma del día de los inocentes y que dice "pégame". Otras moléculas de la célula reconocen esta etiqueta y destruyen cualquier proteína que la lleve.
Además de su importante papel como factores de control de calidad, las ubiquitinas ligasas han surgido recientemente como una poderosa herramienta médica: si los científicos pudieran reprogramarlas para etiquetar una proteína de interés -por ejemplo, proteínas asociadas a enfermedades- podría tener un enorme potencial terapéutico. Para utilizar estas enzimas de esta manera, es crucial comprender los diversos mecanismos a través de los cuales operan y cómo se salvaguardan. Uno de los retos es su enorme tamaño, que dificulta la visualización de su estructura y la forma en que eligen sus objetivos.
Algunas de estas enzimas son muy selectivas: sólo marcan un puñado de proteínas específicas. Otras, como la HUWE1, son generalistas y tienen una amplia gama de objetivos; éstas son las más prometedoras para las aplicaciones médicas, ya que podrían ser más fáciles de reutilizar.
Científicos del laboratorio de Tim Clausen en el Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP) y del laboratorio de Dirk Kessler en Boehringer Ingelheim han investigado la estructura de la HUWE1, revelando su gigantesca forma enrollada y su singular modus operandi. Sus hallazgos se publican ahora en la revista Nature Chemical Biology.
Una enzima "todo en uno
"HUWE1 es una proteína grande y flexible cuya estructura destaca entre otros miembros conocidos de su familia", afirma Olga Petrova, colaboradora del estudio y participante en el programa postdoctoral de Boehringer Ingelheim. "Desempeña un papel importante en el marcaje de proteínas para su degradación durante el desarrollo del cáncer, por lo que la visualización de su estructura con las últimas tecnologías ha abierto oportunidades para el diseño de fármacos".
HUWE1 se une a sus objetivos de forma inusual. Mientras que muchas ubiquitinas ligasas tienen pocos sitios de unión y utilizan "adaptadores" intercambiables para unirse a determinadas proteínas, HUWE1 tiene una gran variedad de sitios de unión en todo momento. Estos sitios se alinean en una larga y dinámica bobina que da a la enzima un aspecto serpenteante.
"Una amplia variedad de proteínas cuyas funciones no están relacionadas son presa de HUWE1", dice Daniel Grabarczyk, autor correspondiente y postdoc en el laboratorio Clausen del IMP. "Inusualmente, HUWE1 puede funcionar tanto como un control de calidad para todas las proteínas superfluas como un sistema de etiquetado selectivo para las proteínas de señalización implicadas en el cáncer".
Ampliando un repertorio médico
"Las ubiquitinas ligasas dan a sus proteínas objetivo un 'mordisco de muerte', por así decirlo. Una vez que las proteínas son marcadas por HUWE1, se eliminan rápidamente de la célula", explica Tim Clausen, científico principal del IMP. "Si logramos resolver los detalles moleculares que subyacen a la selectividad de la diana, podremos dirigirnos a una amplia gama de proteínas que causan o resultan de enfermedades".
Los científicos decidieron estudiar el HUWE1 porque representa una plataforma ideal para el diseño potencial de fármacos. Tiene un amplio espectro de dianas y está presente en todos los tejidos y órganos del cuerpo humano; en otras palabras, es maleable a la voluntad de la medicina.
Los próximos esfuerzos de los investigadores consistirán en desarrollar pequeñas moléculas sintéticas que actúen como cinta adhesiva y "peguen" HUWE1 a las proteínas que necesitan ser destruidas. HUWE1 y los objetivos interactuarían artificialmente, y las proteínas no deseadas se marcarían a la fuerza y se eliminarían de la célula.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Grabarczyk, D. B., Petrova, O. A., Deszcz, L., Kurzbauer, R., Murphy, P., Ahel, J., Vogel, A., Gogova, R., Faas, V., Kordic, D., Schleiffer, A., Meinhart, A., Imre, R., Lehner, A., Neuhold, J., Bader, G., Stolt-Bergner, P., Böttcher, J., Wolferstorfer, B., Fischer, G., Grishkovskaya, I., Haselbach, D., Kessler, D., Clausen, T.: “HUWE1 employs a giant substrate-binding ring to feed and regulate its HECT E3 domain”. Nature Chemical Biology, doi: 10.1038/s41589-021-00831-5.
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