A la caza de las raíces del cáncer
Colorear los tumores revela su mala influencia
Red2Onco, un innovador modelo genético de ratón, permite detectar los pasos iniciales que conducen al desarrollo del cáncer. El sistema de etiquetado multicolor de Red2Onco permite rastrear el desarrollo del tumor intestinal tras el primer golpe oncogénico a nivel de una sola célula. La investigación realizada en el IMBA -Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias- y la Universidad de Cambridge se publica ahora en la revista Nature.
Micrografías confocales del intestino delgado de ratón con la tecnología Red2Onco. Con Red2Onco, los clones mutantes oncogénicos (clones rojos) y los clones normales o de tipo salvaje (clones amarillos o cian) pueden ser marcados en el mismo tejido. Los clones mutantes se expanden considerablemente más rápido que los de tipo salvaje, lo que sugiere una expansión de campo de los clones mutantes. Imágenes adquiridas después de 6 meses de rastreo del linaje tisular.
©Yum/IMBA
Los estudios sobre el cáncer están limitados por el umbral en el que las transformaciones celulares se vuelven clínicamente detectables. Sin embargo, la fase inicial en el camino hacia la malignidad es histológicamente invisible, ya que el proceso se origina en una sola célula. En esta fase inicial, una llamada "célula sembrada" adquiere una primera mutación procancerosa, también conocida como "primer golpe oncogénico", mientras está completamente rodeada de tejido normal. Para superar la barrera de la detección, un equipo de investigadores en torno al jefe de grupo del IMBA, Bon-Kyoung Koo, y al jefe de grupo de la Universidad de Cambridge, el profesor Benjamin D. Simons, desarrolló un sistema de laboratorio para diseccionar los pasos precancerosos que hasta ahora permanecían bajo el radar.
A la caza de las raíces del cáncer
"Con el avance de tecnologías como la secuenciación profunda del ADN, los investigadores se dieron cuenta de que las mutaciones asociadas al cáncer ya están presentes en los tejidos normales, ¡lo que da mucho miedo!", afirma Bon-Kyoung Koo, refiriéndose al punto de inflexión que le puso, como un detective forense, tras las huellas del primer golpe oncogénico. Como la mayoría de los tipos de cáncer humano se originan en el epitelio, Koo, genetista, decidió construir un modelo genético para examinar el efecto de las primeras transformaciones oncogénicas en el intestino del ratón. Este modelo genético, que el equipo denominó "Red2Onco", es una tecnología de etiquetado multicolor que permite seguir el inicio de la tumorigénesis a partir de una sola célula mutante. Con Red2Onco, el equipo descubrió que las células mutantes crean un entorno hostil para sus células vecinas no mutantes y desregulan masivamente el nicho normal de células madre en el tejido intestinal del ratón. "Este es, con mucho, el enfoque más emocionante que hemos probado", afirma Bon-Kyoung Koo.
Factores oncogénicos y mecanismos cruzados implacables
Gracias a Red2Onco, el equipo pudo estudiar los mecanismos iniciados por dos "primeros éxitos oncogénicos" distintos. Se trata de mutaciones en protooncogenes conocidos, KRAS y PI3K, respectivamente, que son conocidos como factores procancerosos que impulsan la malignidad en tumores declarados. Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso en el caso de un primer golpe oncogénico, la célula precancerosa mutada o "célula sembrada" imparte una "influencia negativa" en sus vecinos. El tejido normal circundante pierde sus células madre, lo que a su vez favorece la expansión territorial de las células madre mutantes oncogénicas y sus progenies. "A través de este proceso de 'transformación de campo', la colonización del tejido intestinal por células mutantes aumenta la posibilidad de que se produzcan nuevos éxitos oncogénicos, que pueden conducir a su vez al cáncer", explica Benjamin Simons, del Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge.
El primer autor del estudio, Min Kyu Yum, del Instituto Gurdon, amplía: "Las células mutantes oncogénicas influyen en el comportamiento del destino de sus vecinas de tipo salvaje tanto directamente, a través de la secreción de factores de señalización, como indirectamente a través de los cambios inducidos en el entorno tisular compartido", antes de que el co-primer autor, Seungmin Han, resuma: "Utilizando análisis comparativos de células individuales y métodos de cultivo de organoides, hemos podido diseccionar los mecanismos moleculares que median en la diafonía celular".
La influencia agresiva puede suprimirse
La relevancia del trabajo es, cuanto menos, importante. En este sentido, los autores han demostrado que la inhibición de la señalización BMP (Proteína Morfogénica Ósea) procedente del mutante oncogénico alivia la "influencia negativa" sobre las células madre normales. "Además de permitir la detección de eventos tempranos de la tumorigénesis, nuestro descubrimiento abre el camino a estrategias de intervención dirigidas a los mecanismos de diafonía celular", concluye Min Kyu Yum.
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