Descubierta la mecha detonante del cáncer de mama
Los inhibidores de YAP podrían facilitar el tratamiento específico del cáncer de mama de tipo basal en el futuro
Según informa un equipo del MDC dirigido por Walter Birchmeier en la revista científica Cancer Research, este tipo de cáncer requiere el apoyo de la proteína YAP para estimular el crecimiento de las células madre cancerosas.
Imagen de inmunofluorescencia de la glándula mamaria de un ratón después del parto que muestra la B-catenina unida a la membrana (blanco) y los núcleos (azul).
AG Birchmeier, MDC
El cáncer de mama es el tipo de tumor más frecuente en las mujeres. Sólo en Alemania se diagnostican 69.000 nuevos casos al año. Alrededor del 80 por ciento de los tumores se originan en las células luminales, las células productoras de leche de la glándula mamaria. El 10% de las células se asemejan a las de la capa celular subyacente (basal). Se trata de células epiteliales de tipo muscular que se contraen cuando la glándula mamaria produce leche para expulsarla.
"Mientras que los tumores de mama luminales suelen ser sensibles a las hormonas, el 80% de los tumores de tipo basal son triplemente negativos. No tienen receptores para el estrógeno (ER), la progesterona (PR) o el receptor del factor de crecimiento HER2", afirma el profesor Walter Birchmeier. Dirige el Laboratorio de Transducción de Señales en el Desarrollo y el Cáncer del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC). Dado que en la actualidad no existen tratamientos específicos para esta forma de cáncer tan agresiva, el pronóstico de los pacientes afectados es malo. Estos tumores rara vez responden a los agentes quimioterapéuticos convencionales, cuyo objetivo es inhibir la división celular.
Los tumores no crecieron en los ratones en ausencia de YAP
En estudios anteriores, el equipo de Birchmeier pudo demostrar que la vía Wnt/b-catenina desempeña un papel clave en el desarrollo del cáncer de mama de tipo basal. Esta cascada de señalización regula normalmente la proliferación y diferenciación celular durante el desarrollo embrionario. La Wnt es esencial para que la proteína b-catenina se dirija al núcleo. Una vez que las células son maduras y "el trabajo está hecho", esta cadena de reacción se desactiva y la b-catenina se degrada. Sin embargo, la vía de señalización puede reactivarse en algunos tipos de cáncer. En el caso del cáncer de mama de tipo basal, se activa y la b-catenina se acumula en las células tumorales. También se sabía que el oncogén YAP se regula al alza en las células madre del cáncer. La proteína YAP estimula el crecimiento celular y también es activa en el núcleo.
El objetivo del estudio actual era investigar la conexión entre la señalización Wnt y la YAP. La estudiante de doctorado Hazel Quinn, autora principal del estudio, desactivó el gen YAP al inicio del crecimiento tumoral en ratones en los que se activó la vía de señalización Wnt y se indujo un cáncer de mama de tipo basal. Se comprobó que, mientras los ratones del grupo de control desarrollaban tumores masivos en pocas semanas, esto no ocurría en los ratones con YAP knockout.
"No observamos ningún tumor de mama en ausencia de YAP. Por tanto, el YAP es necesario para el desarrollo y la propagación del tumor", afirma Hazel Quinn Los científicos utilizaron tintes y anticuerpos específicos para hacer visible el YAP en los núcleos de las secciones de tejido. Los alvéolos -pequeñas estructuras en forma de saco en las que se forma y almacena la leche- son fácilmente reconocibles y están libres de tumores cuando el gen YAP está desactivado. Son casi invisibles en el tejido del grupo de control porque el carcinoma proliferante los desplaza.
Conclusiones sobre la supervivencia
YAP es un regulador clave en la vía de señalización Hippo, que se descubrió hace pocos años. Desempeña un papel importante en la regeneración y diferenciación celular de las células madre. Si no funciona correctamente, puede desarrollarse un cáncer. "También es probable que sea la razón por la que el gen YAP está altamente expresado en el cáncer de mama de tipo basal pero no en el cáncer de mama luminal. Las células de los tumores de tipo basal son similares a las células madre, mientras que los tumores luminales están mucho más diferenciados", explica Hazel Quinn.
El coautor de Quinn, el Dr. Philipp Mertins, experto en análisis proteómico y jefe de grupo en el MDC y el Instituto de Salud de Berlín (BIH), llevó a cabo análisis de expresión génica en muestras de tejido de tumores de mama humanos y pudo confirmar esta hipótesis. Mientras que los tumores de tipo basal suelen presentar altos niveles de expresión del gen YAP, éstos son significativamente menores en el cáncer de mama luminal. La cantidad de YAP presente en el tumor también está directamente correlacionada con el tiempo de supervivencia de las pacientes. "Cuanto más alto es el nivel de YAP en el cáncer de mama triple negativo, antes mueren las mujeres. En el caso del cáncer de mama luminal, ocurre lo contrario", explica Hazel Quinn.
Enfoque de la terapia dirigida
Las células madre del cáncer suelen ser la causa de que, a pesar de la quimioterapia, queden pequeños grupos de tumores en el tejido y el cáncer regrese en una fase posterior y forme metástasis. A diferencia de lo que ocurre en los ratones, en los humanos los genes no pueden desactivarse sin más. Sin embargo, la buena noticia es que YAP puede inhibirse con medicamentos. "Como ahora sabemos lo importante que es YAP para estas células, la combinación de inhibidores de YAP que no produzcan efectos secundarios inespecíficos y estrategias terapéuticas convencionales podría mejorar las posibilidades de supervivencia de los pacientes sin recidivas", afirma Hazel Quinn.
Quinn demostró que esto podía hacerse en ratones inhibiendo la actividad de YAP con las sustancias Simvastatina o Verteporfina, que están aprobadas para tratar otras enfermedades. Ambos inhibidores redujeron significativamente el volumen del tumor. "Una empresa farmacéutica alemana está investigando actualmente moléculas que puedan inhibir específicamente la YAP", añade Walter Birchmeier. Es posible que pase algún tiempo antes de que se descubra un nuevo principio activo altamente eficaz y bien tolerado que pueda utilizarse en la clínica. "Actualmente se favorecen los tratamientos combinados con diferentes inhibidores que actúan en distintos puntos de las vías de señalización", dice Birchmeier.
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