Avance en el desarrollo de nuevas terapias antiinflamatorias
Un nuevo método de tratamiento también funciona en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino
Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas, como la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, provocan brotes repetidos de diarrea crónica, fiebre y dolor, así como un fuerte estrés psicológico. En Alemania, unas 320.000 personas están afectadas por la EII. Una respuesta inmunitaria alterada provoca una inflamación en el tracto gastrointestinal, que estalla una y otra vez en brotes. Sólo hay unos pocos medicamentos aprobados para estas enfermedades, y su eficacia se limita a una minoría de pacientes. Por tanto, existe una gran necesidad insatisfecha de terapias para combatir la EII mediante nuevos mecanismos de acción. Hace algún tiempo, los investigadores del Grupo de Excelencia "Medicina de Precisión en la Inflamación Crónica" construyeron una proteína de fusión que se convirtió en el fármaco candidato "olamkicept". Esta proteína suprime la inflamación intestinal a través de un nuevo mecanismo, pero hasta ahora sólo se ha demostrado en diferentes modelos animales. En un estudio reciente publicado en la revista científica Gastroenterology, el equipo dirigido por el profesor Stefan Schreiber, portavoz del Grupo de Excelencia PMI, director del Instituto de Biología Molecular Clínica (IKMB) de la Universidad de Kiel (CAU) y del Centro Médico Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH), en el campus de Kiel, y director del Departamento de Medicina Interna I del UKSH, en el campus de Kiel, ha demostrado que el olamkicept también bloquea la vía de señalización crucial en los pacientes con EII, y puede así suprimir con éxito la inflamación crónica.
Prof. Dr. Stefan Schreiber, Portavoz del Cluster de Excelencia PMI, Director del Instituto de Biología Molecular Clínica, Universidad de Kiel y UKSH, y Director de la Clínica de Medicina Interna I, UKSH, Campus Kiel.
J. Haacks, Uni Kiel
Nuevo mecanismo de acción a través de la vía de transseñalización de la IL-6
Olamkicept actúa a través de una vía de señalización especial de un importante mensajero químico del sistema inmunitario, que se llama Interleucina-6 (IL-6). Esta molécula de señalización es segregada en mayores cantidades por el organismo en caso de inflamación, y está implicada en la regulación de muchas funciones cruciales del sistema inmunitario. Sin embargo, si un fármaco bloquea todos los efectos de la IL-6, suprimirá con mucho éxito la inflamación, pero al mismo tiempo puede causar graves efectos secundarios. Al bloquear la IL-6, el sistema inmunitario puede quedar suprimido hasta tal punto que el organismo se vuelve significativamente más susceptible a las infecciones. Este es el caso de los anticuerpos contra la IL-6 o su receptor específico, que ya están disponibles en el mercado.
"Lo que tiene de especial el olamkicept es que inhibe específicamente sólo una parte del efecto de la IL-6, a través de la llamada vía de transseñalización de la IL-6. Investigaciones anteriores sugieren que la vía de señalización clásica de la IL-6, en particular, desempeña un papel en la defensa inmunitaria, por ejemplo, contra los patógenos. Suponemos que la vía de transseñalización, por el contrario, es especialmente activa en casos de inflamación crónica", explicó el coautor, el profesor Philip Rosenstiel, miembro de la junta directiva del Clúster de Excelencia PMI y director del IKMB. "Al bloquear específicamente sólo la vía de transseñalización, la vía de señalización clásica de la IL-6, que es importante para una respuesta inmunitaria sana, permanece inalterada", explicó Rosenstiel.
En la vía de señalización "clásica", la IL-6 se une a su receptor específico, que sólo está presente en la superficie de determinadas células, como las inmunitarias o las hepáticas. Posteriormente, la IL-6 y su receptor específico forman un complejo con otra proteína de superficie de la misma célula, la llamada proteína gp130, que desencadena una señal en la célula. Sin embargo, el receptor específico de la IL-6 también está presente en forma soluble en la sangre. En la vía alternativa de transseñalización de la IL-6, la IL-6 se une a este receptor soluble de la IL-6 que circula en la sangre y, a continuación, puede provocar una señal a través de la proteína gp130 omnipresente en prácticamente todas las células del organismo. Así, la transseñalización de la IL-6 puede afectar teóricamente a todas las células del organismo.
De la investigación fundamental al desarrollo de fármacos
El profesor Stefan Rose-John, miembro del grupo y director del Instituto de Bioquímica de la CAU, descubrió esta vía de señalización alternativa hace más de 20 años y fue pionero en su investigación. Junto con sus colegas, desarrolló la proteína de fusión "sgp130Fc" basada en esta investigación, que es el prototipo de olamkicept. Captura el complejo formado por la IL-6 y su receptor soluble en la sangre, bloqueando así selectivamente la vía de transseñalización, sin perturbar los efectos positivos de la IL-6 a través de la vía "clásica".
Para mejorar su eficacia y permitir su producción a gran escala, la empresa de biotecnología CONARIS Research Institute AG de Kiel siguió desarrollando la proteína hasta convertirla en el candidato a fármaco olamkicept. La empresa farmacéutica Ferring, junto con CONARIS y la empresa farmacéutica china I-Mab Biopharma, están desarrollando conjuntamente el olamkicept como medicamento. Los resultados que acaban de publicarse forman parte de un programa de desarrollo más amplio, que también incluye ensayos de eficacia controlados con placebo.
Mecanismo de acción confirmado en pacientes
En numerosos modelos animales, el sgp130Fc y el olamkicept ya han demostrado su eficacia, y han conseguido reducir las inflamaciones crónicas sin suprimir el sistema inmunitario. No se observaron los graves efectos secundarios de un tratamiento que bloquea todas las funciones de la IL-6. El equipo de investigación de Kiel ha probado ahora el fármaco en un pequeño grupo de pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn por primera vez, y ha investigado los efectos precisos del fármaco en el cuerpo humano. "Mecánicamente, la sustancia hace exactamente lo que se supone que debe hacer en los seres humanos. Se bloquea la vía de transseñalización de la IL-6, suprimiendo así la inflamación crónica. Esta prueba es un hito importante en el desarrollo del fármaco desde el laboratorio hasta su uso clínico", dijo Schreiber.
"Sin embargo, para determinar cuántos pacientes se beneficiarán del olamkicept y en qué medida, así como los posibles efectos secundarios, se requieren estudios clínicos exhaustivos con un gran número de pacientes", subrayó Schreiber. Ferring y I-Mab Biopharma han realizado recientemente un ensayo clínico de fase II, doble ciego y controlado con placebo, para determinar la eficacia y la tolerabilidad en pacientes con colitis ulcerosa. Se espera que los resultados de este ensayo, que ya se están evaluando, se presenten en julio de 2021 en el congreso anual de la Organización Europea de Crohn y Colitis (ECCO).
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Stefan Schreiber*, Konrad Aden*, Joana P. Bernardes*, Claudio Conrad*, …Stefan Rose-John+, Georg H. Waetzig+, Philip Rosenstiel+: "Therapeutic IL-6 trans-signalling inhibition by olamkicept (sgp130Fc) in patients with active inflammatory bowel disease"; Gastroentereology; 2021; *shared first authorship. + shared last authorship
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