Una pequeña molécula degrada una proteína promotora del cáncer al pegarla en filamentos
Nuevo mecanismo de acción
Los "degradadores de pegamento molecular" son una nueva clase de medicamentos contra el cáncer, que "pegan" proteínas que promueven el crecimiento del cáncer directamente a la maquinaria molecular del sistema de eliminación de una célula, lo que conduce a la posterior degradación de las proteínas cancerígenas y a la actividad antitumoral. Los científicos de Heidelberg y de los Estados Unidos han descifrado otro mecanismo por el cual una pequeña molécula puede degradar una proteína cancerígena. Esta droga se une a la proteína conductora del linfoma BCL6, e induce la autopolimerización del BCL6, que luego atrae el sistema de eliminación de la célula, llevando a la degradación del BCL6 y a la muerte de la célula cancerosa. Los resultados de la investigación abren nuevos caminos en el desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer.
El estudio muestra cómo una pequeña molécula puede inactivar las proteínas cancerígenas induciendo la formación de largas cadenas de proteínas, una polimerización.
Jonas Koeppel
La mayoría de los medicamentos contra el cáncer utilizados clínicamente son pequeñas moléculas que inhiben la actividad de las proteínas promotoras del crecimiento. En los últimos años, se han identificado muchas de esas proteínas promotoras del cáncer. Sin embargo, de todos los factores cancerígenos conocidos, sólo unos pocos ofrecen objetivos adecuados para estos fármacos. Por lo tanto, un desafío central para la investigación del cáncer es la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos. Los "degradadores de pegamento molecular" prometen ampliar el repertorio de dianas cancerígenas. Esta clase de fármacos inducen interacciones entre una proteína y los componentes del sistema de eliminación de desechos celulares. La droga más conocida de este tipo es la Lenalidomida, que está aprobada en Alemania para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre, incluidos el mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico.
Investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), el Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT) de Heidelberg, el Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard en Cambridge, y el Instituto de Cáncer Dana-Farber de Boston han descubierto ahora otro mecanismo de una molécula de droga del grupo de "degradadores de pegamento molecular". El aumento de la presencia de BCL6 en una célula está implicado en el desarrollo de cierta forma de cáncer de glándula linfática, lo que hace que el BCL6 sea un candidato adecuado para los fármacos dirigidos. En la búsqueda de un inhibidor del BCL6, la compañía farmacéutica Boehringer Ingelheim ha identificado una pequeña molécula que se une al BCL6 e induce la degradación del BCL6, de modo que las células del linfoma mueren.
"Para rastrear lo que sucede con el BCL6 después del tratamiento con el degradador, hemos marcado el BCL6 y observado la aparición de focos que contienen BCL6 bajo el microscopio a los pocos minutos del tratamiento, seguido de su desaparición, presumiblemente causada por la degradación de la proteína" explica Jonas Koeppel, uno de los principales autores del estudio. "Esta secuencia de eventos insinuaba un mecanismo de drogas que implicaba interacciones con el BCL6", añade la coautora Lena Nitsch.
Un descubrimiento crucial en el esclarecimiento del mecanismo fue el hecho de que el BCL6 formaba fibras largas, los llamados filamentos helicoidales de proteína, cuando se trataba con la nueva sustancia. La investigación dirigida por Hojong Yoon, estudiante de doctorado en la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer de Dana-Farber, resolvió la estructura molecular de los filamentos helicoidales utilizando el método científico de la microscopía crioelectrónica. La estructura mostró que la droga se une a un surco en la proteína BCL6 y luego desencadena una interacción con una segunda proteína BCL6 vecina. De esta manera, la nueva molécula de droga "pega" moléculas individuales de BCL6 en la estructura del filamento. Esto se conoce como polimerización.
"Este es el primer estudio que demuestra cómo una pequeña molécula puede inactivar las proteínas cancerígenas mediante la inducción de la polimerización y la subsiguiente degradación proteasómica", dice Mikolaj Slabicki, autor principal del estudio. El objetivo final es identificar más moléculas pequeñas que funcionen a través de un mecanismo similar y aprender los principios para diseñar compuestos que se dirijan a otras proteínas desreguladas".
"Estoy increíblemente orgulloso de que los jóvenes científicos de nuestro departamento - Mikolaj Slabicki, Jonas Koeppel y Lena Nitsch - hayan logrado hacer un descubrimiento tan fundamental, y me complace ser parte de esta colaboración transatlántica", dijo Stefan Fröhling, Jefe del Departamento de Oncología Médica Translacional del DKFZ, Director Gerente del NCT Heidelberg y coautor del estudio.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Słabicki M*, Yoon H*, Koeppel J*, Nitsch L, Burman SSR, Di Genua C, Donovan KA, Sperling AS, Hunkeler M, Tsai JM, Sharma R, Guirguis A, Zou C, Chudasama P, Gasser JA, Miller PG, Scholl C, Fröhling S, Nowak RP, Fischer ES , Ebert BL; "Small molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6"; Nature; 2020 *These authors contributed equally
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