Un enfoque novedoso para el desarrollo de antibióticos, medicamentos de inmunoterapia y medicamentos contra el cáncer
Los transportadores ABC desempeñan un papel esencial, hasta ahora desconocido, en la biosíntesis de los productos del SPNR
Los antibióticos, así como importantes fármacos para el tratamiento del cáncer y las enfermedades inmunológicas, son producidos por microorganismos a través de complejos enzimáticos multimodulares llamados sintetasas peptídicas no ribosomales (NRPS) y sintetasas poliquísticas (PKS). Un equipo de investigación dirigido por Vetmeduni Viena reveló recientemente que los transportadores ABC desempeñan un papel esencial, hasta ahora desconocido, en la biosíntesis de los productos NRPS. Los datos genéticos y bioquímicos presentados en la revista mBio proporcionan información sobre un nuevo y significativo aspecto de la biosíntesis de los metabolitos microbianos secundarios que son importantes para la medicina humana y veterinaria, con una relevancia práctica para el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas.
Modelo de la membrana celular con el transportador ABC CesCD (verde) y el NRPS CesAB adjunto (rojo) que conduce a la síntesis de cereulida. Panel inferior: Imágenes de microscopía fluorescente fusionadas (amarillo) del complejo biosintético CesC y CesA .
Agnieszka Gacek-Matthews
Las sintetasas de péptidos no ribosomales (SPRN) desempeñan un papel fundamental en la producción de productos naturales bioactivos. Las SPRN son megaenzimas multimodulares bacterianas y fúngicas responsables de la síntesis de diversos compuestos naturales bioactivos, como antibióticos (por ejemplo, penicilina y vancomicina), medicamentos antitumorales (por ejemplo, bleomicinas y criptoficinas), inmunodepresores (por ejemplo, ciclosporina A) y toxinas (por ejemplo, microcistinas y cereulida). Por consiguiente, es importante comprender los mecanismos moleculares y la compleja arquitectura de los mecanismos celulares de los SPRN responsables de la síntesis de estos importantes compuestos microbianos biomédicos y farmacéuticos.
Transportadores ABC: esenciales para la biosíntesis del cereúlido depsipéptido
En este estudio dirigido por Monika Ehling-Schulz, jefa del Instituto de Microbiología de Vetmeduni, Viena, un equipo internacional de investigación logró demostrar que un transportador de ABC es una parte esencial e integral de la maquinaria de biosíntesis de péptidos no ribosómicos de la cereulida (Ces) sintetasa. La Ces sintetasa de la bacteria emética Bacillus cereus es responsable de la producción de la toxina depsipéptida cereulida que causa la intoxicación alimentaria.
Los investigadores demostraron que la unión de la CesAB sintetasa a la membrana celular por el transportador ABC CesCD es crítica para el ensamblaje del cereulido. Los estudios in vivo revelaron que la CesAB se co-localiza con la CesCD en la membrana celular, lo que sugiere una implicación directa de este transportador ABC en la biosíntesis de un péptido no ribosomal. "Nuestros experimentos muestran que la mutación del CesCD resultó en una disminución de la interacción entre el CesCD y el CesAB, lo que afectó negativamente la biosíntesis de los cereulidos. También pudimos identificar dominios específicos dentro de la sintetasa CesAB que interactúan con la CesC, proporcionando así un primer vistazo a los mecanismos moleculares que subyacen a la interacción entre un transportador ABC y un NRPS", dice la primera autora Agnieszka Gacek-Matthews. Los investigadores también demostraron que un transportador ABC estructuralmente similar de otra bacteria puede asumir la función del transportador ABC CesCD de B. cereus en la biosíntesis de los cereulidos, lo que sugiere que la participación directa del transportador ABC en la biosíntesis de los metabolitos secundarios, descrita aquí por primera vez, podría ser un mecanismo muy difundido.
Enorme relevancia para la búsqueda de nuevas terapias de drogas
Según Ehling-Schulz, los nuevos conocimientos sobre la biosíntesis de los productos naturales pueden facilitar el descubrimiento de nuevos metabolitos con potencial bioactivo. El presente estudio puede ayudar a comprender mejor la biosíntesis de los metabolitos secundarios microbianos y proporciona pruebas de una función esencial de los transportadores ABC en la síntesis de productos naturales. "Esperamos que estos hallazgos sean de gran relevancia para la comprensión de la arquitectura y la organización celular de la maquinaria multienzimática del NRPS y que puedan proporcionar una base para futuros trabajos que podrían contribuir al descubrimiento de nuevos productos microbianos bioactivos", dice Ehling-Schulz. Un posible beneficio podría ser el descubrimiento de nuevas terapias contra los microbios pan-resistentes. "La función de los transportadores ABC investigados en la biosíntesis de los cereúlidos descrita en nuestro estudio podría representar un nuevo e importante enfoque para optimizar el uso de productos naturales no ribosomales", señala Ehling-Schulz.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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