Por qué las drogas a veces causan la potenciación de los receptores en lugar de la inhibición
Algunas drogas altamente selectivas causan efectos inesperados en las células nerviosas: no sólo reducen la activación de ciertos receptores, sino también su inactivación.
A fin de tratar ciertas enfermedades cerebrales con mayor precisión y menos efectos secundarios, los investigadores se están centrando en medicamentos que sólo inhiben distintos subtipos de los receptores que responden al neurotransmisor glutamato. Sin embargo, en determinadas condiciones, esos medicamentos pueden provocar el efecto contrario: En lugar de inhibir los receptores como se desea, potencian su actividad. El profesor Andreas Reiner y Stefan Pollok del grupo de investigación junior de Neurobiología Celular de la Ruhr-Universität Bochum (RUB) informan sobre este inesperado hallazgo y los mecanismos subyacentes en la revista PNAS a partir del 30 de septiembre de 2020.
Utilizando una técnica de aplicación dedicada y mediciones electrofisiológicas, los investigadores activaron rápidamente los receptores de glutamato. La imagen muestra una configuración para la electrofisiología de pinza de parche.
© RUB, Marquard
Se busca: drogas más precisas
El glutamato es la sustancia mensajera que el cerebro utiliza para transmitir señales excitatorias. Los receptores de este neurotransmisor son un objetivo prometedor para el desarrollo de drogas, ya que están involucrados en muchos procesos patológicos. Por ejemplo, desempeñan un papel en la epilepsia, los trastornos mentales, los accidentes cerebrovasculares o los tumores cerebrales. "En estos casos, puede ser beneficioso reducir la actividad de los receptores de glutamato", explica Andreas Reiner. Para ello se han desarrollado los llamados antagonistas, es decir, medicamentos que inhiben la activación de los receptores de glutamato. Sin embargo, muchos de estos antagonistas inhiben todos los subtipos de receptores de glutamato, produciendo así efectos adversos no deseados. Para evitar este problema, los investigadores están buscando actualmente medicamentos que sólo se unen a ciertos subtipos de receptores.
Midiendo los efectos de los antagonistas directamente
En su estudio actual, los investigadores analizaron los efectos de tales antagonistas en subtipos de receptores seleccionados con más detalle. Para ello, utilizaron células cultivadas que contenían sólo subtipos individuales o combinaciones específicas de receptores. Mediante una técnica de aplicación dedicada y mediciones electrofisiológicas, los investigadores activaron rápidamente los receptores de glutamato, de manera similar a su activación en las sinapsis del cerebro, y midieron la influencia de los antagonistas.
La potenciación en lugar de la inhibición
"Hicimos una observación sorprendente en el proceso", dice Stefan Pollok. "Para ciertas combinaciones de receptores, vimos una reducción en la activación, como era de esperar, pero, al mismo tiempo, el proceso de inactivación natural se redujo o incluso se abolió completamente". El resultado fue una respuesta más duradera y más fuerte en general que sin el antagonista. En lugar de la inhibición deseada, los investigadores observaron un efecto potenciador.
En experimentos posteriores, el equipo identificó con mayor precisión los mecanismos moleculares de este comportamiento: El efecto potenciador se observa cuando los antagonistas se unen a receptores que consisten en diferentes subunidades, donde actúa sólo en una parte de las subunidades. "Estos llamados receptores heteroméricos son, sin embargo, de gran importancia para la transducción de señales en el sistema nervioso central", dice Andreas Reiner. Por consiguiente, los resultados son significativos para los neurocientíficos, que utilizan cada vez más antagonistas selectivos para descifrar la función de los diversos subtipos de receptores. Por otra parte, el estudio también podría tener un impacto en el desarrollo de nuevas terapias. "Hemos obtenido nuevos conocimientos sobre cómo funciona esta fascinante clase de receptores", concluye Andreas Reiner. En el futuro, también quiere investigar los efectos de otras drogas de receptores de glutamato.
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