Los compuestos detienen la replicación del SARS-CoV-2 al dirigirse a la enzima viral clave
Cuatro prometedores candidatos a medicamentos antivirales identificados y analizados por un equipo de la Universidad de Arizona y la Universidad del Sur de Florida en el estudio preclínico
A medida que aumenta la cifra de muertos por la pandemia de COVID-19, los científicos de todo el mundo continúan presionando para desarrollar tratamientos eficaces y una vacuna para el virus respiratorio altamente contagioso.
Tres configuraciones de sitios activos donde el inhibidor GC-376 se une a la principal proteasa del virus COVID-19 (objetivo de la droga Mpro), como se muestra en el modelo informático 3D.
Yu Chen, University of South Florida Health,
Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad del Sur de Florida (USF Health) Morsani College of Medicine trabajaron recientemente con sus colegas de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Arizona para identificar varios compuestos existentes que bloquean la replicación del virus COVID-19 (SARS-CoV-2) dentro de las células humanas cultivadas en el laboratorio. Todos los inhibidores demostraron potentes interacciones químicas y estructurales con una proteína viral crítica para la capacidad de proliferación del virus.
El estudio de descubrimiento de drogas del equipo de investigación apareció el 15 de junio en Cell Research, una revista de alto impacto de Nature.
Los candidatos a fármacos más prometedores, incluyendo el medicamento para la hepatitis C aprobado por la FDA, boceprevir, y un antiviral veterinario en investigación conocido como GC-376, tienen como objetivo la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), una enzima que corta las proteínas de una larga cadena que el virus produce cuando invade una célula humana. Sin la Mpro, el virus no puede replicarse e infectar nuevas células. Esta enzima ya había sido validada como un blanco de drogas antivirales para el SARS y MERS originales, ambos genéticamente similares al SARS-CoV-2.
"Con una enfermedad infecciosa que emerge rápidamente como COVID-19, no tenemos tiempo para desarrollar nuevos medicamentos antivirales desde cero", dijo el Dr. Yu Chen, profesor adjunto de medicina molecular de USF Health y coautor del documento Cell Research. "Muchos buenos candidatos a medicamentos ya están ahí como punto de partida. Pero, con la nueva información de estudios como el nuestro y la tecnología actual, podemos ayudar a diseñar aún mejores medicamentos (de nuevo) mucho más rápido".
Antes de la pandemia, el Dr. Chen aplicó su experiencia en el diseño de drogas basadas en estructuras para ayudar a desarrollar inhibidores (compuestos de drogas) que se dirigen a las enzimas bacterianas que causan resistencia a ciertos antibióticos comúnmente prescritos como la penicilina. Ahora su laboratorio centra sus técnicas avanzadas, incluyendo cristalografía de rayos X y acoplamiento molecular, en la búsqueda de formas de detener el SARS-CoV-2.
Mpro representa un objetivo atractivo para el desarrollo de drogas contra COVID-19 debido al papel esencial de la enzima en el ciclo de vida del coronavirus y la ausencia de una proteasa similar en los seres humanos, dijo el Dr. Chen. Dado que las personas no tienen la enzima, los medicamentos que se dirigen a esta proteína tienen menos probabilidades de causar efectos secundarios, explicó.
A continuación se describen los cuatro principales candidatos a fármacos identificados por el equipo de Salud de la Universidad de Arizona-USF como los mejores (más potentes y específicos) para combatir el COVID-19. Estos inhibidores llegaron a la cima después de examinar más de 50 compuestos de proteasa existentes para su posible reutilización:
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Boceprevir, un medicamento para tratar la Hepatitis C, es el único de los cuatro compuestos ya aprobados por la FDA. Su dosis efectiva, perfil de seguridad, formulación y cómo el cuerpo procesa la droga (farmacocinética) ya se conocen, lo que aceleraría enormemente los pasos necesarios para llevar a boceprevir a los ensayos clínicos para COVID-19, dijo el Dr. Chen.
GC-376, un medicamento veterinario de investigación para una cepa mortal de coronavirus en gatos, que causa la peritonitis infecciosa felina. Este agente era el inhibidor más potente de la enzima Mpro en las pruebas bioquímicas, dijo el Dr. Chen, pero antes de que las pruebas en humanos pudieran comenzar, tendría que ser probado en modelos animales de SARS-CoV-2. El Dr. Chen y su estudiante de doctorado Michael Sacco determinaron la estructura cristalina de los rayos X del GC-376 unido por Mpro, y caracterizaron las interacciones moleculares entre el compuesto y la enzima viral usando un modelo computarizado en 3D.
Los inhibidores de calpaína II y XII, inhibidores de cisteína investigados en el pasado para el cáncer, enfermedades neurodegenerativas y otras condiciones, también mostraron una fuerte actividad antiviral. Su capacidad para inhibir mutuamente tanto el Mpro como la proteasa de calpaína/catepsina sugiere que estos compuestos pueden incluir el beneficio añadido de suprimir la resistencia a las drogas, informan los investigadores.
Los cuatro compuestos eran superiores a otros inhibidores de Mpro previamente identificados como adecuados para ser evaluados clínicamente para el tratamiento del SARS-CoV-2, dijo el Dr. Chen.
Un prometedor candidato a fármaco - uno que mata o perjudica al virus sin destruir las células sanas - encaja perfectamente, en la forma única del "bolsillo de unión" del receptor de la proteína viral. El GC-376 funcionó particularmente bien para conformar (complementar) la forma de los sitios de unión de la enzima Mpro, dijo el Dr. Chen. Usando una analogía de cerradura (bolsa de unión, o receptor) y llave (droga), "el GC-376 fue por mucho la llave con mejor, o más ajustado, ajuste", añadió. "Nuestro modelado muestra cómo el inhibidor puede imitar el sustrato peptídico original cuando se une al sitio activo en la superficie de la proteasa principal del SARS-CoV-2".
En lugar de promover la actividad de la enzima viral, como lo hace normalmente el sustrato, el inhibidor disminuye significativamente la actividad de la enzima que ayuda al SARS-CoV-2 a hacer copias de sí mismo.
La visualización de las interacciones tridimensionales entre los compuestos antivirales y la proteína viral proporciona una comprensión más clara de cómo funciona el complejo Mpro y, a largo plazo, puede conducir al diseño de nuevos fármacos COVID-19, dijo el Dr. Chen. Mientras tanto, añadió, los investigadores se centran en llevar los tratamientos antivirales específicos a las primeras líneas más rápidamente, ajustando los candidatos a medicamentos contra el coronavirus existentes para mejorar su estabilidad y rendimiento.
El Dr. Chen trabajó con el investigador principal Jun Wang, PhD, profesor asistente de farmacología y toxicología de la UA, en el estudio. El trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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