Los científicos agrietan la estructura de una nueva enzima relacionada con el crecimiento celular y el cáncer
El ARN, o ácido ribonucleico, está presente en las células de todos los seres vivos y es necesario para sintetizar proteínas. Un equipo de investigación de la Universidad de California, Riverside, ha descubierto la estructura de una nueva enzima modificadora de ARN, ZCCHC4, e identificado el mecanismo que controla cómo esta enzima reconoce su sustrato.
Esta imagen muestra la estructura de ZCCHC4.
Song lab, UC Riverside
ZCCHC4 influye en la proliferación celular y se ha relacionado con cánceres. Introduce de manera única un tipo de modificación de ARN, N6-metiladenosina (m6A), en los ribosomas, que son orgánulos celulares compuestos de moléculas de ARN y proteínas.
El estudio, publicado en Nature Communications, explica cómo se regulan las máquinas de proteínas en las células para que se dirijan a las moléculas de ARN para la modificación de m6A.
Jikui Song, profesor asociado de bioquímica de la UC Riverside que dirigió el estudio, explicó que ZCCHC4 controla la síntesis de proteínas y la proliferación celular al introducir una modificación de m6A en los ribosomas. El ZCCHC4, agregó, está sobreexpresado en los tumores asociados con el carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer primario de hígado.
"Esta es la primera vez que alguien ha determinado la estructura cristalina de ZCCHC4", dijo Song. "Nuestro descubrimiento puede ser utilizado para el diseño de fármacos basados en estructuras contra el cáncer y llevar a una mejor comprensión de cómo m6A, una modificación asociada a numerosos procesos biológicos, se instala en el ARN ribosomal".
La modificación m6A ha recibido una enorme atención en los últimos años debido al importante papel que desempeña en el metabolismo y la biología del ARN. Sin embargo, la forma en que esta modificación se programa y distribuye dinámicamente en las celdas sigue siendo poco conocida.
"La estructura de ZCCHC4 proporciona una comprensión de cómo esta enzima está conectada para actuar específicamente sobre el ARN ribosomal 28S", dijo Song, señalando que un ribosoma está ensamblado con subunidades de diferente tamaño. El ARN ribosomal 28S se refiere al componente de ARN en la subunidad ribosomal 28S. "Ahora entendemos que esta enzima está controlada por un mecanismo'autoinhibidor' que se ha observado en muchos otros procesos celulares."
Para romper la estructura de ZCCHC4, el equipo de Song primero produjo un fragmento de ZCCHC4 enzimáticamente activo y estructuralmente rígido. Luego, los investigadores persuadieron a esta proteína para que se cristalizara. Finalmente, difractaron los cristales utilizando rayos X y analizaron los datos, lo que condujo al eventual descubrimiento de la estructura de ZCCHC4.
El año pasado, el laboratorio de Song resolvió la estructura cristalina de una enzima que desempeña un papel clave en la metilación del ADN, el proceso por el cual se añaden grupos metilo a la molécula de ADN.
A continuación, el equipo de investigación continuará explorando cómo se crean diversas modificaciones de ADN y ARN en las células, lo que tiene fuertes implicaciones en la salud y las enfermedades.
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