Una nueva estrategia para la síntesis de productos naturales complejos
Químicos de la Universidad de Basilea han logrado sintetizar dos productos naturales complejos del grupo de las revistas ditiodiketopiper (DTP). Para ello, emplearon una nueva estrategia basada en la "activación de bonos C-H", lo que resultó en una ruta corta y de alto rendimiento. En el Journal of the American Chemical Society, los investigadores describen su nuevo concepto para la síntesis total de Epicoccin G y Rostratin A.
Estructura de la rostratina A (primer plano) y del hongo "exserohilum rostratum" del que se aisló (fondo).
University of Basel, Olivier Baudoin with permission of G. Roberts
Ciertos microorganismos, como los hongos, son una fuente rica de metabolitos secundarios, que tienen un gran potencial en aplicaciones medicinales. De particular interés entre estos metabolitos secundarios son las ditiodiketopiperazinas (DTPs), ya que poseen una variedad de actividades biológicas interesantes que podrían utilizarse en el desarrollo de nuevos fármacos para la malaria o el cáncer. Sin embargo, a pesar de los grandes esfuerzos realizados durante la última década, se han realizado relativamente pocas síntesis totales de estas moléculas y la obtención de las cantidades necesarias para una investigación posterior sigue siendo un objetivo difícil.
El profesor Olivier Baudoin y el primer autor Pierre Thesmar del Departamento de Química de la Universidad de Basilea han logrado desarrollar una síntesis eficiente y escalable de dos de estos productos naturales estructuralmente desafiantes.
La activación de los bonos C-H como nueva estrategia sintética
La ruta de síntesis utilizada por el equipo de Basilea empleó una nueva estrategia para la construcción de sistemas de anillos con un método conocido como "activación de aglomerante C-H", que en los últimos años se ha convertido en una valiosa herramienta sintética. En este paso clave, dos anillos se forman simultáneamente por una doble reacción en la que se rompe un enlace carbono-hidrógeno (enlace C-H) y se forma un enlace carbono-carbono (enlace C-C). Esta ruta permite un acceso eficiente a un intermediario común en cantidades multigramo a partir de materiales de partida baratos y disponibles comercialmente.
Este intermedio se convirtió en el primer DTP natural, Epicoccin G, en siete pasos adicionales. En comparación con la anterior síntesis total única de la misma molécula, la síntesis actual muestra 14 pasos en lugar de 17, y un rendimiento global mucho mayor del 19,6% en lugar del 1,5%.
Siguiente desafío: Rostratin A
Tras la exitosa síntesis de Epicoccin G, el equipo de investigación se aventuró a sintetizar Rostratin A, un DTP natural relacionado, por primera vez y a mayor escala. Esta molécula muestra un número de elementos estructurales desalentadores que necesitaban una adaptación significativa del final del juego de síntesis. Después de mucha experimentación, optimización de cada paso y validación en cantidades de multigramo, Rostratin A fue sintetizado en una escala de 500 mg. En general, esta síntesis total se completó en 17 pasos y con un alto rendimiento global del 12,7%.
La nueva estrategia revela el alto potencial del método de activación del aglomerante C-H en el campo de la síntesis de productos naturales. En un siguiente paso, los investigadores pretenden sintetizar otros DTPs naturales y sus análogos para realizar estudios más avanzados y evaluar más a fondo el potencial medicinal.
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