Nanopartículas utilizadas para transportar el agente anticancerígeno a las células

La investigación dirigida por el Dr. David Fairen-Jimenez, del Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología de Cambridge, indica que los marcos metal-orgánicos (MOFs) podrían presentar una plataforma viable para la entrega de un potente agente anticancerígeno, conocido como siRNA, a las células.

El pequeño ácido ribonucleico interferente (siRNA), tiene el potencial de inhibir genes cancerígenos sobreexpresados, y se ha convertido en un foco creciente para los científicos en la búsqueda de nuevos tratamientos para el cáncer.

El grupo de Fairen-Jimenez utilizó simulaciones computacionales para encontrar un MOF con el tamaño de poro perfecto para transportar una molécula de siRNA, y que se descompondría una vez dentro de una célula, liberando el siRNA a su objetivo.

Algunos cánceres pueden ocurrir cuando genes específicos dentro de las células causan sobreproducción de proteínas particulares. Una manera de abordar este problema es bloquear la vía de expresión génica, limitando la producción de estas proteínas.

Las moléculas de SiRNA pueden hacer precisamente eso - unirse a moléculas mensajeras de genes específicos y destruirlas antes de que puedan decirle a la célula que produzca una proteína en particular. Este proceso se conoce como"derribo de genes". Los científicos han comenzado a centrarse más en los siRNAs como terapias potenciales contra el cáncer en la última década, ya que ofrecen una solución versátil para el tratamiento de enfermedades - todo lo que se necesita saber es la secuencia del gen que se quiere inhibir y se puede hacer el siRNA correspondiente que lo descompondrá. En lugar de diseñar, sintetizar y probar nuevos medicamentos - un proceso increíblemente costoso y largo - usted puede hacer algunos cambios sencillos a la molécula de siRNA y tratar una enfermedad completamente diferente.

Uno de los problemas con el uso de siRNAs para tratar enfermedades es que las moléculas son muy inestables y a menudo son descompuestas por los mecanismos de defensa naturales de la célula antes de que puedan alcanzar sus objetivos. Las moléculas de SiRNA pueden ser modificadas para hacerlas más estables, pero esto compromete su capacidad para derribar los genes diana. También es difícil introducir las moléculas en las células, ya que deben ser transportadas por otro vehículo que actúe como agente de entrega.

Los investigadores de Cambridge han utilizado una nanopartícula especial para proteger y entregar siRNA a las células, donde demuestran su capacidad para inhibir un gen diana específico.

Fairen-Jimenez lidera la investigación en materiales avanzados, con un enfoque particular en los MOFs: compuestos 3D autoensamblables hechos de bloques de construcción metálicos y orgánicos conectados entre sí.

Hay miles de tipos diferentes de MOFs que los investigadores pueden hacer - actualmente hay más de 84.000 estructuras MOF en la Base de Datos Estructural de Cambridge con 1000 nuevas estructuras publicadas cada mes - y sus propiedades pueden ser ajustadas para propósitos específicos. Al cambiar diferentes componentes de la estructura del MOF, los investigadores pueden crear MOFs con diferentes tamaños de poros, estabilidades y toxicidades, permitiéndoles diseñar estructuras que pueden transportar moléculas como los siRNAs a las células sin efectos secundarios dañinos.

"Con la terapia tradicional contra el cáncer, si se diseñan nuevos medicamentos para tratar el sistema, estos pueden tener diferentes comportamientos, geometrías, tamaños y, por lo tanto, se necesita un MOF que sea óptimo para cada uno de estos medicamentos individuales", dice Fairen-Jimenez. "Pero para el siRNA, una vez que desarrollas un MOF que sea útil, en principio puedes usarlo para un rango de diferentes secuencias de siRNA, tratando diferentes enfermedades."

"La gente que ha hecho esto antes ha usado MOFs que no tienen una porosidad lo suficientemente grande como para encapsular el siRNA, por lo que es probable que gran parte de él se quede pegado en el exterior", dice Michelle Teplensky, ex estudiante de doctorado en el grupo de Fairen-Jimenez, quien llevó a cabo la investigación. "Usamos un MOF que podría encapsular el siRNA y cuando está encapsulado se ofrece más protección. El MOF que elegimos está hecho de un nodo metálico a base de circonio y hemos hecho muchos estudios que muestran que el circonio es bastante inerte y no causa ningún problema de toxicidad".

El uso de un MOF biodegradable para la entrega de siRNA es importante para evitar la acumulación no deseada de las estructuras una vez que han hecho su trabajo. El MOF que Teplensky y su equipo seleccionaron se descompone en componentes inofensivos que son fácilmente reciclados por la célula sin efectos secundarios dañinos. El gran tamaño de los poros también significa que el equipo puede cargar una cantidad significativa de siRNA en una sola molécula MOF, manteniendo la dosis necesaria para derribar los genes muy baja.

"Uno de los beneficios de usar un MOF con poros tan grandes es que podemos obtener una dosis mucho más localizada y más alta de la que requerirían otros sistemas", dice Teplensky. "SiRNA es muy potente, no se necesita una gran cantidad de él para obtener una buena funcionalidad. La dosis necesaria es menos del 5% de la porosidad del MOF".

Un problema con el uso de MOFs u otros vehículos para llevar pequeñas moléculas a las células es que a menudo son detenidas por las células en el camino a su objetivo. Este proceso se conoce como atrapamiento endosómico y es esencialmente un mecanismo de defensa contra los componentes no deseados que entran en la célula. El equipo de Fairen-Jimenez agregó componentes adicionales a su MOF para evitar que quedaran atrapados en su camino hacia la célula, y con esto, pudo asegurar que el siRNA alcanzara su objetivo.

El equipo usó su sistema para derribar un gen que produce proteínas fluorescentes en la célula, por lo que pudieron usar métodos de imagenología de microscopía para medir cómo se comparaba la fluorescencia emitida por las proteínas entre las células no tratadas con el MOF y las que sí lo eran. El grupo aprovechó la experiencia interna, colaborando con los especialistas en microscopía de alta resolución, los profesores Clemens Kaminski y Gabi Kaminski-Schierle, que también dirigen la investigación en el Departamento de Ingeniería Química y Biotecnología.

Usando la plataforma MOF, el equipo fue consistentemente capaz de prevenir la expresión génica en un 27%, un nivel que se muestra prometedor para usar la técnica para derribar genes de cáncer.

Fairen-Jimenez cree que serán capaces de aumentar la eficacia del sistema y los próximos pasos serán aplicar la plataforma a los genes involucrados en causar los llamados cánceres difíciles de tratar.

"Una de las preguntas que nos hacen mucho es:'¿por qué quieres usar una estructura metálica orgánica para el cuidado de la salud? porque hay metales involucrados que podrían sonar perjudiciales para el cuerpo", dice Fairen-Jimenez. Pero nos centramos en enfermedades difíciles, como los cánceres difíciles de tratar, para los que no ha habido mejoría en el tratamiento en los últimos 20 años". Necesitamos tener algo que pueda ofrecer una solución; sólo años extra de vida serán bienvenidos".

La versatilidad del sistema permitirá al equipo utilizar el mismo MOF adaptado para entregar diferentes secuencias de siRNA y dirigirse a diferentes genes. Debido a su gran tamaño de poro, el MOF también tiene el potencial de administrar múltiples medicamentos a la vez, abriendo la opción de terapia de combinación.