Un "Caballo de Troya" molecular
El grupo de investigación de Nuno Maulide de la Facultad de Química de la Universidad de Viena, en cooperación con el Centro de Investigación de Medicina Molecular (CeMM) de la Academia Austriaca de Ciencias, ha logrado la síntesis de un agente inmunosupresor potencial mediante la modificación de un compuesto natural. En este esfuerzo, los investigadores han empleado un truco de enmascaramiento para "esconder" una especie reactiva dentro de la molécula objetivo.
Los científicos vieneses dirigidos por Maulide desarrollaron un método que empleaba un precursor de anillo de 4 miembros para ensamblar rápidamente el macrociclo de los productos naturales.
© Giovanni Di Mauro/Maulide Group
Las llamadas moléculas FR, sustancias naturales con una prometedora actividad inmunosupresora.
© Universität Wien/Maulide Group
La fascinación química de los productos naturales
Los químicos han tenido durante mucho tiempo una fascinación por la naturaleza. "La naturaleza es un químico increíble", explica Nuno Maulide, catedrático de Química Orgánica de la Universidad de Viena y científico austríaco del año 2018, "sobre todo porque ha tenido millones de años para perfeccionar una maquinaria química que no tiene rival en su complejidad y eficacia".
Especialmente fascinantes son los llamados "productos naturales". Son sustancias producidas por organismos vivos, para las más diversas funciones: defensa, detección, señalización, entre otras. Por ejemplo, una planta amenazada por un determinado parásito puede desarrollar, a través de la evolución a lo largo de muchos miles de años, la capacidad de producir ciertas clases de productos químicos que pueden matar o al menos repeler a dicho parásito. Los productos naturales a menudo poseen una estructura química muy sofisticada y son específicos para cada especie, lo que significa que son producidos sólo por una especie seleccionada de organismos.
Las moléculas FR: productos naturales con propiedades especiales
En 2003, una empresa japonesa informó del aislamiento de 3 productos naturales del microorganismo Pseudomonas fluorescens, las llamadas "moléculas FR". Destaca su compleja estructura química, pero también sus interesantes propiedades inmunosupresoras. Los medicamentos inmunosupresores se utilizan ampliamente en el tratamiento de las repulsiones de aloinjertos y las enfermedades autoinmunes asociadas. Aunque se ha desarrollado una gama de estos medicamentos y se utilizan clínicamente, casi todos ellos tienen efectos secundarios graves y limitaciones. La búsqueda de nuevos inmunosupresores con un modo de acción distinto es, por lo tanto, una necesidad urgente de mejorar la seguridad y la eficacia del tratamiento inmunosupresor.
Varios grupos de investigación han intentado la síntesis en laboratorio de las moléculas FR en los años siguientes, con un éxito mitigado. "Todos ellos lucharon con el Talón de Aquiles de la molécula: el anillo macrocíclico con tres dobles enlaces consecutivos", explica Nuno Maulide, quien desde noviembre de 2018 es también IP Adjunto en el CeMM.
Una solución a un problema de larga data
Maulide y su equipo han desarrollado una nueva reacción química que permite la preparación de estructuras macrocíclicas de alta eficiencia y a partir de simples precursores. "Simplemente ocultamos los dobles bonos en forma'asegurada', para que puedan ser revelados en una etapa posterior. Muy parecido a un'caballo de Troya'", bromea Yong Chen, primer autor del artículo.
Para ello, los investigadores instalan un anillo más pequeño con sólo 4 átomos de carbono, denominado "ciclobuteno", como forma "enmascarada" para los dobles enlaces del producto natural. Este enfoque da como resultado un acceso muy corto a las moléculas FR.
"Ahora estamos en posición de hacer gramos de estos compuestos; la fuente natural entregada en el mejor de los miligramos - un avance considerable. Además, los compuestos que preparamos en el laboratorio son indistinguibles de los aislados de Pseudomonas fluorescens", comenta Maulide.
Las variaciones conducen a un mejor medicamento
Como ahora los investigadores pueden reproducir estas estructuras complejas en el laboratorio, están en condiciones de introducir variaciones y modificaciones no naturales de esas estructuras. Ya encontraron un "análogo" (es decir, una nueva molécula que se asemeja al producto natural original pero que posee pequeñas modificaciones estructurales) que es casi 100 veces más potente que los compuestos producidos por la naturaleza. "La colaboración conjunta entre la Universidad de Viena y el CeMM ha dado lugar a verdaderas sinergias", explica Stefan Kubicek, del Centro de Investigación en Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (CeMM), y coautor del estudio.
"Hay tantas preguntas abiertas: ¿cuál es el modo de acción de estas moléculas? ¿Podemos mejorar aún más la actividad? La investigación en su mejor momento siempre genera más preguntas que respuestas", concluye Maulide.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
"A domino 10-step total synthesis of FR252921 and analogues, complex macrocyclic immunosuppressants"; Yong Chen, Guilhem Coussanes, Caroline Souris, Paul Aillard, Dainis Kaldre, Kathrin Runggatscher, Stefan Kubicek, Giovanni Di Mauro, Boris Maryasin, Nuno Maulide; Journal of the American Chemical Society; 2019
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