Nueva vía biosintética descubierta en la receta de la bacteria para el descubrimiento y la producción de fármacos
Los microbios son maestros cocineros del mundo biomolecular; colectivamente, albergan la capacidad de producir una amplia gama de sustancias desconocidas, algunas de las cuales pueden tener propiedades terapéuticas u otras propiedades útiles. En la búsqueda de productos útiles, un equipo de químicos en Illinois ha descubierto una nueva clase de recetas microbianas.
Aquí se muestran dos juegos de fotos de hojas de tomate, el juego superior de hojas no tiene infección por pseudomonas y el juego inferior de hojas tiene infección por pseudomonas.
Chi P. Ting
"El tipo de reacciones que estas enzimas están haciendo son alucinantes... cuando las vimos por primera vez, nos rascábamos la cabeza", dijo el investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) Wilfred van der Donk, que dirigió el estudio. "Luego tuvimos que probar con esmero que las reacciones que creíamos que las enzimas estaban haciendo, se llevaban a cabo."
Van der Donk, que también es el catedrático de química Richard E. Heckert, y sus colegas de Illinois colaboraron con el laboratorio del investigador del HHMI y el profesor de química y fisiología biológica de la Universidad de California, Tamir Gonen, para confirmar sus hallazgos, que fueron publicados en Science.
Chi Ting y van der Donk son miembros de un equipo de investigación del Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica que tiene como objetivo descubrir nuevos productos naturales -las sustancias potencialmente útiles producidas por los microbios- mediante la exploración de sus genomas, una estrategia llamada minería del genoma.
"La minería del genoma permite comenzar a buscar compuestos donde no se tiene ni idea de lo que van a ser", dijo van der Donk. "Muchos laboratorios en[nuestro equipo] están tratando de encontrar nuevos antibióticos mediante la extracción de genomas... buscamos cosas inusuales donde no sabemos lo que se está haciendo, y luego tratamos de hacer el compuesto en un organismo amigable".
Las células utilizan ingredientes químicos especiales llamados aminoácidos para crear proteínas, que son la estructura principal y la maquinaria interna de los seres vivos. Las proteínas son cadenas largas formadas por los veinte tipos diferentes de aminoácidos; los péptidos son cadenas más cortas. Algunos tipos de productos naturales microbianos se forman a partir de pequeños péptidos adornados con partes químicas del mercado secundario.
Las proteínas y la mayoría de los péptidos son ensamblados por ribosomas, máquinas celulares gigantes que actúan como chefs de pastelería en una panadería. Siguiendo las recetas escritas en genes, los ribosomas pueden unir cualquier secuencia de aminoácidos; los ribosomas son eficientes y versátiles. Otros productos naturales a base de péptidos son elaborados por equipos de enzimas especializadas, que actúan como un panadero casero con una receta favorita aprendida por el corazón; estas enzimas no siguen una plantilla, sino que crean los mismos tipos de vínculos y modificaciones una y otra vez para crear un solo producto.
"En la biosíntesis de productos naturales, ambas vías se utilizan para fabricar productos naturales", dijo van der Donk. "Y ahora nos encontramos con algo que tiene características de ambos."
Los investigadores hicieron un descubrimiento inesperado al examinar un grupo de genes encontrados en la bacteria Pseudomonas syringae, que infecta las plantas. Habían descubierto que su grupo de genes incluía uno que contenía la información de un péptido producido por un ribosoma, mientras que otro codificado para una enzima que podía añadir otro aminoácido a la cadena peptídica. El chef de pastelería estaba montando una masa para hacer pan, pero la entregaba a un panadero casero para que terminara de prepararla.
"En retrospectiva, es sólo una forma muy inteligente de hacer las cosas", dijo Van der Donk. "Tener una enzima que puede hacer esto a un péptido preexistente significa que ahora... puedes usarlo como un andamio y seguir haciendo el producto natural una y otra vez".
El tipo de proceso sintético que descubrieron en Pseudomonas funciona de esta manera porque una vez que el nuevo aminoácido se añade al péptido, se modifica en una serie de pasos y luego se rompe, devolviendo el péptido original creado ribosomalmente al paso inicial. De esta manera, se parece un poco a un iniciador de masa fermentada. Mientras permanezca activo, no necesita ser recreado desde cero para hacer cada lote de pan.
Para describir completamente su producto natural y su síntesis, el equipo de van der Donk quería ver mejor su estructura. Sin embargo, la molécula resultó ser demasiado inestable para utilizar técnicas tradicionales. Los investigadores se pusieron en contacto con Gonen, cuyo laboratorio había aplicado recientemente un enfoque de vanguardia -utilizando microscopía electrónica en microcristales congelados de sustancias purificadas- para la determinación de las estructuras de las moléculas pequeñas.
Una vez que has hecho el producto natural, ahora tienes que averiguar qué es...". Nuestros colaboradores querían mostrar la utilidad de este método para una molécula desconocida de origen natural", dijo van der Donk. "Esta fue una situación en la que ambos laboratorios ganaron. Creo que toda la comunidad de productos naturales probablemente querrá empezar a usar esta técnica".
Ahora que van der Donk y su equipo son conscientes de la existencia de esta vía alternativa de síntesis, ya han encontrado otros ejemplos de mecanismos similares, incluida la producción de un compuesto antitumoral por un microbio del suelo. Además de expandir la capacidad de reconocer grupos de genes que hacen productos naturales prometedores, los investigadores están entusiasmados con la idea de encontrar nuevas formas de poner en marcha la vía para su uso.
"También estamos entusiasmados con la forma en que podríamos usar esto para la biología sintética", dijo van der Donk. "Porque los gastos generales, la cantidad de recursos que tienen que destinarse a la elaboración de un producto natural, son bastante bajos aquí. Haces este péptido, unas pocas enzimas, y sale un compuesto antitumoral. Hay mucho interés ahora mismo en la ingeniería de bacterias para que tengan actividad anticancerosa, y esta es una fruta que cuelga relativamente poco con respecto a hacer que el organismo produzca las moléculas por usted".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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