Síntesis orgánica de pequeño volumen y alto rendimiento
Nuevo método sintetiza y evalúa un gran número de pistas de medicamentos
El profesor de diseño de fármacos de la Universidad de Groningen, Alexander Dömling, ha ideado un método para sintetizar rápidamente miles de nuevas moléculas y evaluar sus propiedades como fármacos potenciales. En un artículo publicado por Science Advances el 5 de julio, muestra que este método funciona bien cuando se aplica a la química del ácido borónico, una técnica importante en la química orgánica sintética. El estudio también produjo un inhibidor de la fosfatasa MptpB, un factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis, que previamente había sido considerado un blanco"inofensivo".
Enfoque de bloques de construcción para preparar moléculas complejas --B(OH)2 que contienen moléculas en grandes cantidades.
Neochoritis et al. / Science Advances
"Utilizamos una tecnología miniaturizada para realizar química orgánica a escala de nanolitro para el descubrimiento de fármacos", explica Dömling. "Esto nos permite crear un gran número de variantes de fármacos candidatos y examinarlos en busca de las propiedades requeridas en un sistema de alto rendimiento". Él llama al sistema que presentó a principios de este año"sin precedentes" para la química orgánica:"Este campo todavía no ha adoptado los métodos de alto rendimiento que son comunes en otros lugares".
Bloques de construcción
Dömling utiliza la dispensación acústica, una técnica que se introdujo en la biología celular y la bioquímica a mediados de los años 2000. Los reactivos se almacenan en pequeños pozos en las placas de origen. Los pulsos de ultrasonido se utilizan para lanzar una pequeña gota de nanolitro desde los pozos a otro pozo en una placa invertida situada encima de él, la llamada placa de destino. La diminuta gotita se pega a este nuevo pozo. Un sistema computarizado posiciona la placa de destino para recolectar cuatro reactivos diferentes, cada uno con un componente químico diferente. Luego se deja que reaccionen entre sí.
Este método nos permite sintetizar rápidamente miles de moléculas variantes utilizando un gran número de bloques de construcción ligeramente diferentes", dice Dömling. Para una molécula hecha de cuatro bloques de construcción, con 1.000 versiones para cada uno, el número de moléculas diferentes que obtendrá es 1012. Usando métodos ordinarios de química orgánica, esto tomaría un tiempo imposiblemente largo para sintetizar y evaluar".
Enfoque de una sola olla
En el sistema de Dömling se producen grandes cantidades de variantes en volúmenes de nanolitros en los pozos. A continuación, se toman muestras de estos pocillos y se analizan mediante espectrometría de masas, para ver si se ha producido la molécula deseada. Este es nuestro control de calidad, y también proporciona información sobre la reactividad de los bloques de construcción". Finalmente, las moléculas sintetizadas son probadas para determinar una propiedad requerida.
En dos artículos publicados anteriormente, Dömling describió este enfoque para la síntesis de isoquinolina y derivados indole. Ahora, demuestra que el método también funciona para la química del ácido borónico, que se ha convertido en una herramienta muy importante en la química orgánica. Los ácidos borónicos se utilizan como intermediarios en la creación de diferentes enlaces de carbono y también son de interés como potenciales inhibidores de proteínas.
En este nuevo estudio, Dömling y sus compañeros de trabajo muestran que las reacciones del ácido borónico funcionan bien. Utilizamos un enfoque de una sola olla con afecciones leves. Esto tiene la ventaja añadida de que no se necesitan grupos protectores para el ácido borónico, lo que facilita la síntesis". Como explican los líderes del proyecto, el Dr. Neochoritis y el Dr. Shaabani, tradicionalmente, la síntesis de ácido borónico es secuencial, sintéticamente exigente y consume mucho tiempo.
Tuberculosis
El estudio también muestra que las reacciones de los nanomoles pueden ser escaladas a cantidades de milimol, proporcionando buenos rendimientos. El cribado de los productos finales en las placas de destino conduce a un interesante compuesto que actúa como inhibidor de la fosfatasa MptpB, un factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis. Hasta ahora, esta clase de fosfatasas ha sido considerada como inofensiva debido a su sitio activo altamente cargado".
En resumen, los nuevos experimentos muestran que la reacción de una sola olla con ácido borónico en condiciones suaves a escala de nanomol tiene una alta tasa de éxito y produce buenos rendimientos. Creemos que nuestro enfoque ampliará notablemente la accesibilidad del espacio químico del ácido borónico para aplicaciones en síntesis, biología química y descubrimiento de fármacos", dice Dömling. Los resultados también demuestran que el método de alto rendimiento funciona para diferentes reacciones químicas. Nuestro objetivo a largo plazo es convertirlo en un sistema automatizado en el que se utilice la inteligencia artificial para refinar y optimizar las drogas candidatas".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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