Wie kommt der Tumorwirkstoff zum Zellkern?

Kupfertransporter auf unerwartete Weise an der Aufnahmen von Cisplatin beteiligt

02.11.2007

Platinkomplexe wie das bekannte Cisplatin sind wirksame Antitumormittel. Sie durchqueren die Zellmembran und erreichen den Zellkern, wo sie sich an das Erbmaterial anlagern und so das Zellwachstum stoppen. Auf welchen Wegen aber gelangt Cisplatin zu seinem Wirkungsort? Italienische Forscher konnten nun zeigen, dass ein Kupfer-Transportprotein eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. In der Zeitschrift Angewandte Chemie stellen sie ihre Hypothese über den Transportmechansimus vor.

Wurde bislang angenommen, dass Cisplatin einfach durch die Zellmembran tritt, verdichten sich inzwischen Hinweise, dass ein Kupfertransporter beteiligt ist. Ctr1 ist ein membranständiges Protein, das Kupfer in Zellen schleust. Es besteht aus drei helixförmigen Segmenten, die in der Membran stecken, einem Ende, das in die Zelle ragt, und einem Ende, das nach außen ragt. Drei derartige Moleküle lagern sich zu einer kanalartigen Struktur zusammen. Das aus der Zelle ragende Ende sowie die Innenseite des "Kanals" tragen viele schwefelhaltige Methioningruppen, die wichtig für die Bindung von Kupfer sind.

Das Team um Giovanni Natile von der Universität Bari (Italien) konnte nun beweisen, dass dieses Strukturelement auch eine Rolle bei der Bindung von Platin spielt. Sie stellten ein künstliches Peptid her, das dem extrazellulären Ende des Kupfertransporters sehr ähnlich ist. Cisplatin ist ein Komplex mit einem zentralen Platinion und vier Liganden: zwei benachbarten Aminogruppen und zwei benachbarten Chloridionen. Wie sich zeigte, verdrängt das Peptid alle vier Liganden und bindet dann selbst an das Platinion.

Ähnlich wie beim Kupfer scheint der Transporter das Platin aus dem Wirkstoff Cisplatin zu binden, indem er alle anderen Liganden des Metallions ersetzt. Der nächste Schritt sollte dann der Durchtritt ligandenfreier "nackter" Platinionen durch den Kanal ins Cytosol der Zelle sein. Dies widerspricht jedoch anderen Untersuchungen, die belegen, dass in behandelten Tumorzellen nicht nacktes Platin, sondern nicht abgebautes Cisplatin gefunden wird - angereichert in bestimmten Zellorganellen.

Natile und seine Gruppe haben eine interessante Hypothese aufgestellt, die diese Beobachtungen erklärt: Nach einer ersten Wechselwirkung zwischen einigen Cisplatinmolekülen mit dem methioninreichen extrazellulären Ende des Kupfertransporters tritt das Platinion nicht durch, sondern stabilisiert die trimere Kanalstruktur. Nun wird ein Endocytose genannter Mechanismus in Gang gesetzt: Die Zellmembran stülpt sich um den Transporter herum nach innen und bildet ein Bläschen, das mit dem äußeren Medium gefüllt ist. Dieses Medium enthält intaktes Cisplatin. Die Bläschen wandern ins Zellinnere und gelangen zu den Zellorganellen, unter anderem dem Zellkern.

Originalveröffentlichung: Giovanni Natile et al.; "Interaction between Platinum Complexes and a Methionine Motif Found in Copper Transport Proteins"; Angewandte Chemie 2007.

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